In den letzten Jahren wurden mithilfe generativer Deep-Learning-Methoden bedeutende Fortschritte beim Design neuartiger funktioneller Proteine erzielt. Aktuell nutzen die meisten Methoden, darunter RFdiffusion (RFD1) und BindCraft, eine Proteinrepräsentation auf Aminosäurerestebene und konnten erfolgreich Proteinmonomere, -komplexe und Protein-Protein-Interaktionssysteme entwerfen. Ihre Auflösung ist jedoch noch nicht ausreichend, um Strukturen präzise zu entwerfen, die spezifisch mit Nicht-Protein-Komponenten (wie niedermolekularen Liganden und Nukleinsäuren) über Seitenkettenwechselwirkungen interagieren.

Während RFdiffusion2 (RFD2) diese Einschränkung bis zu einem gewissen Grad überwunden hat, ist sein Diffusionsprozess immer noch auf die Restebene beschränkt und es ist schwierig, ihn weiter auszudehnen, um zusätzliche Seitenkettenwechselwirkungen mit Nicht-Protein-Komponenten zu bilden.Bisherige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Diffusionsprozesse auf atomarer Ebene zur Erzeugung von Proteingerüsten genutzt und auf die Modellierung von Seitenketten erweitert werden können. Allerdings ist es diesen Versuchen bisher nicht gelungen, Wechselwirkungen zwischen Nicht-Protein-Komponenten effektiv zu modellieren.

Auf dieser GrundlageDas Team des Nobelpreisträgers David Baker hat RFdiffusion3 (RFD3) entwickelt, das dreidimensionale Konformationen von Proteinen in Strukturen erzeugen kann, die aus Liganden, Nukleinsäuren und anderen Nicht-Protein-Atomen bestehen.Da dieses Modell alle Polymeratome explizit modelliert, kann es komplexe atomare Randbedingungen in Aufgaben wie dem Enzymdesign einfacher und effizienter handhaben. Die native All-Atom-Architektur von RFD3 vereinfacht zudem die Spezifikation atomarer Randbedingungen erheblich und ermöglicht eine präzise Kontrolle über Wasserstoffbrückenbindungen, Ligandenkontakte und Nukleinsäureinteraktionen.

Im Gegensatz zu AlphaFold3 (AF3), das auf einem rechenintensiven Pairformer-Modul basiert, um Informationen wie die Distanz zur Eingabesequenz zu extrahieren, hat das Forschungsteam ein leichteres Informationsextraktionsmodul entwickelt.Dadurch kann RFD3 die Anzahl der Schichten im Pairformer drastisch von 48 auf nur 2 reduzieren und so den Rechenaufwand erheblich senken. Das finale Modell enthält lediglich 168 Millionen trainierbare Parameter.Das Forschungsteam demonstrierte die breite Anwendbarkeit von RFD3 durch die Entwicklung und experimentelle Charakterisierung von DNA-bindenden Proteinen und Cysteinhydrolasen. RFD3 kann schnell Proteinstrukturen generieren, die komplexen atomaren Beschränkungen unterliegen und auf beliebiger nicht-proteinartiger atomarer Umgebung basieren. Dies erweitert das funktionelle Spektrum des Proteindesigns erheblich.

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Effektdemonstration

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