In den letzten zehn Jahren haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) die Krebstherapie grundlegend verändert; allerdings sind sie nicht bei allen Patienten wirksam. Selbst bei der Gabe desselben Immun-Checkpoint-Inhibitors bestehen erhebliche Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Patienten. Einige erreichen eine Langzeitremission, während andere kaum auf die Behandlung ansprechen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die Vorhersagekraft der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie zu verbessern und die Schlüsselmechanismen zu identifizieren, die das Ansprechen auf die Behandlung und die Resistenzentwicklung beeinflussen.Es ist von entscheidender Bedeutung für die individuelle Behandlungsplanung und die Verbesserung der Patientenergebnisse.

Aktuell werden in der klinischen Forschung verschiedene Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit von Immuntherapien untersucht. Tumormutationslast (TMB) und die immunhistochemische Färbung (IHC) des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) werden dabei bereits in einigen klinischen Entscheidungen berücksichtigt; diese Indikatoren weisen jedoch noch erhebliche Einschränkungen auf. Mit der Entwicklung der Hochdurchsatzsequenzierungstechnologie bietet die RNA-Sequenzierung (RNA-seq) eine neue Möglichkeit, den Immunstatus von Tumoren zu untersuchen.Die Herausfiltern derjenigen biologischen Muster, die für das Ansprechen auf eine Behandlung tatsächlich relevant sind, aus Zehntausenden von Genexpressionsdaten bleibt jedoch eine große Herausforderung.

Vor diesem Hintergrund entwickelte ein Forschungsteam der Harvard Medical School, von Roche Pharmaceuticals und der Zhejiang-Universität das Pan-Cancer-Modell COMPASS. Dieses Modell wurde anhand von 10.184 Tumorproben aus 33 Krebsarten trainiert und in 16 klinischen Kohorten mit sieben Krebsarten und sechs Immun-Checkpoint-Inhibitoren evaluiert. Die Ergebnisse zeigten, dass COMPASS im Durchschnitt 22 bestehende Methoden übertraf und die Vorhersagegenauigkeit um durchschnittlich 8,51 TP3T sowie die Fläche unter der Präzisions-Recall-Kurve (AUPRC) um 15,71 TP3T über verschiedene Kohorten hinweg verbesserte. Darüber hinaus lässt sich COMPASS auf Krebsarten und Behandlungsregime übertragen, die in der Feinabstimmungsphase nicht berücksichtigt wurden, und bietet vielversprechende Möglichkeiten zur Unterstützung der Indikationswahl und Patientenstratifizierung.

Die zugehörigen Forschungsergebnisse mit dem Titel „Generalisierbare KI sagt Immuntherapieergebnisse bei verschiedenen Krebsarten und Behandlungen voraus“ wurden in Nature Medicine veröffentlicht.

Forschungshighlights

• COMPASS verwendet einen Konzept-Bottleneck-Transformator, um die Immuntherapie-Reaktion auf Basis von Gesamt-Tumortranskriptomdaten vorherzusagen.
• COMPASS kodiert die Genexpression unter Verwendung von 44 biologisch fundierten Immunkonzepten, die wichtige biologische Prozesse wie Immunzellzustände, Wechselwirkungen zwischen Tumor und Mikroumgebung sowie Signalwege abdecken.
• COMPASS kann nicht nur Immuntherapie-Reaktionen vorhersagen, sondern auch Hinweise auf mechanistische Hypothesen für die Gestaltung klinischer Studien und die translationale medizinische Forschung liefern.

Papieradresse:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7

Umfangreiche Datensätze, die verschiedene Krebsarten und Behandlungsoptionen abdecken

Um ein Modell mit Generalisierungsfähigkeit zu entwickeln, beschränkte sich das Forschungsteam nicht auf eine einzige Krebsart oder Daten aus einer einzigen klinischen Studie, sondern integrierte Transkriptomdaten und Immuntherapie-Kohorten aus mehreren öffentlichen Datenbanken.

Während der Vortrainingsphase des Modells nutzte das Forschungsteam RNA-Sequenzierungsdaten verschiedener Krebsarten aus der Datenbank des Cancer Genome Atlas (TCGA). Die Ausgangsdaten umfassten 11.274 Proben und 60.660 Gene. Nach dem Ausschluss von Proben aus normalem Gewebe, Proben von vorbehandelten Patienten und nicht-formaldehydfixierten, paraffineingebetteten (nicht-FFPE) Proben wurden die Daten anhand des „bcr-Patienten-Barcodes“ auf Patientenebene aggregiert.Letztendlich wurden 15.672 proteinkodierende Gene als Eingangsdaten für das Modell ausgewählt.

Anschließend wird das Modell trainiert, die Fähigkeit zum Ansprechen auf die Immuntherapie vorherzusagen.Das Forschungsteam sammelte außerdem Daten zur Bulk-RNA-Sequenzierung vor der Behandlung (Bulk-RNA-Seq) sowie klinische Behandlungsergebnisse von 1.133 Patienten in 16 klinischen Kohorten (siehe Abbildung unten).

Diese Kohorten umfassen sieben Krebsarten, darunter Blasenkrebs, klarzelliges Nierenzellkarzinom, Melanom, Lungenadenokarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Magenkrebs und Glioblastom. Hinsichtlich der Behandlungsregime decken die Daten eine Vielzahl von Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ab, darunter Anti-PD-1/PD-L1-Therapie, Anti-CTLA-4-Therapie und Kombinationstherapien.

Die Kohortengrößen reichten von 16 bis 298 Patienten, und die Patienten wurden nach den Behandlungsergebnissen unterteilt:

Teilnehmer: 346 Personen, was 30,51 % der TP3T entspricht, einschließlich Patienten mit vollständiger oder teilweiser Remission;

Nicht-Responder: 787 Personen, das entspricht 69,5 % der %-Studie, einschließlich Patienten mit fortschreitender oder stabiler Erkrankung.

Dieser Datensatz deckt die hohe Heterogenität ab, die sich aus verschiedenen Krebsindikationen, Behandlungsregimen, Sequenzierungsplattformen und Forschungsdesigns ergibt.

KOMPASS Ein Basismodell, das auf verschiedene Krebsarten angewendet werden kann

COMPASS ist ein umfassendes, auf verschiedene Krebsarten anwendbares Modell. Es lernt interpretierbare Tumor-Immun-Konzepte aus Transkriptomdaten. COMPASS nutzt eine konzeptionelle Bottleneck-Architektur, die Patiententranskriptomdaten anhand einer Reihe von für den Menschen verständlichen biologischen Konzepten abbildet. Beispielsweise können solche Modelle in der Netzhautbildanalyse zunächst Gewebe- und Läsionsatlanten erstellen und diese Zwischenergebnisse dann zur Unterstützung der diagnostischen Triage nutzen.

Das COMPASS-Modell besteht aus drei Hauptteilen, und seine Gesamtarchitektur ist in der folgenden Abbildung dargestellt:

• Gen-Sprachmodell (G)LM):Als Encoder des Modells dient er dazu, kontextbezogene Darstellungen einzelner Gene zu generieren;
• Hierarchischer Projektor:Dies beinhaltet die Übersetzung von Gen-Ebenen-Einbettungen in übergeordnete biologische Konzepte, einschließlich Immunzelltypen und Signalwegen.
• Klassifikator:Die Vorhersage des Ansprechens auf die Immuntherapie erfolgt auf der Grundlage einer konzeptuellen Darstellung.

① Gen-Sprachmodell basierend auf Transformer

Das Forschungsteam ließ sich von der Transformer-Architektur in der Verarbeitung natürlicher Sprache inspirieren. Jedes Gen wurde als „Token“ behandelt, und das Modell wurde genutzt, um die kontextuellen Beziehungen zwischen verschiedenen Genen zu erlernen. Im Gegensatz zu Wörtern in einer Sprache, die eine feste Reihenfolge aufweisen, sind Genexpressionsdaten von Natur aus ungeordnet. Daher führt COMPASS lernbare Genpositionsverzerrungen ein, wodurch das Modell anhand von Trainingsdaten automatisch die potenziellen Zusammenhänge zwischen verschiedenen Genen erlernen kann.

② Konzeptbasierter hierarchischer Projektor

COMPASS folgt dem Konzept-Bottleneck-Paradigma. In diesem Paradigma werden Eingangsdaten nicht direkt von latenten Merkmalen auf vorhergesagte Ergebnisse abgebildet, sondern durchlaufen zunächst eine für Menschen verständliche Konzeptschicht. COMPASS führte diese Architektur als erstes System in die Analyse des Krebstranskriptoms ein, indem es immunbezogene Gensätze nutzte und eine hierarchische Zuordnung von Gen → Gensatz → Konzept etablierte, um die Tumorimmunmikroumgebung jedes Patienten zu charakterisieren.

③ Vorhersagemodul

COMPASS nutzt diese immunologischen Konzepte, um die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens nach einer Immuntherapie vorherzusagen. Das Modell unterstützt zudem verschiedene Anpassungsmethoden, darunter Zero-Shot-Prediction (NFT) ohne erneutes Training, Lightweight Fine-Tuning (LFT), das nur die Klassifizierungsschicht anpasst, Partial Parameter Fine-Tuning (PFT) und Full Model Fine-Tuning (FFT).

Darüber hinaus schlug das Forschungsteam eine mehrstufige Feinabstimmungsstrategie (MSFT) vor. Diese Methode nutzt zunächst Daten zur Immuntherapie verschiedener Krebsarten, um allgemeine Immunantwortmuster zu erlernen, und optimiert das Modell anschließend für spezifische Medikamente oder Krebsarten. Dadurch wird die Vorhersagekraft des Modells in neuen Behandlungsszenarien verbessert.

COMPASS demonstriert seine Vorteile bei der übergreifenden Vorhersage von Krebserkrankungen und Arzneimittelwirkungen.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass COMPASS in verschiedenen Testszenarien eine hohe Vorhersagekraft besitzt.

1. COMPASS erzielt führende Vorhersageleistungen in 16 Immuntherapie-Kohorten.

Forscher verglichen COMPASS mit 22 weit verbreiteten Methoden zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) in 16 klinischen Kohorten. Zu diesen Methoden gehörten monogene Vorhersagemodelle, immunographische Scoring-Verfahren sowie netzwerk- und maschinell lernende Vorhersagemodelle. Die Modellleistung wurde anhand der Genauigkeit, der Fläche unter der Präzisions-Recall-Kurve (AUPRC), der Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC) und des Matthews-Korrelationskoeffizienten (MCC) bewertet.

Wie die obige Abbildung zeigt, ist COMPASS den bestehenden ICI-Reaktionsvorhersagemethoden über alle Warteschlangengrößen und Bewertungsmetriken hinweg deutlich überlegen.Unter ihnen erzielten der partiell feinabgestimmte Modus (COMPASS-PFT) und der lineare Sondierungsmodus (COMPASS-LFT) durchweg die höchste Gesamtvorhersageleistung.

Im Vergleich zur zweitplatzierten Methode:

COMPASS-PFT und COMPASS-LFT verbesserten die Genauigkeit von TP3T um durchschnittlich 8,51 %.

Der durchschnittliche AUPRC-Wert von TP3T wurde um 15,71 verbessert.

Im Durchschnitt verbesserte sich der MCC-Index von TP3T um 12,31 %.

Diese Ergebnisse belegen, dass COMPASS eine höhere Vorhersagekraft für das Ansprechen auf Immuntherapien besitzt. Die Modellleistung blieb über große, mittlere und kleine klinische Kohorten hinweg stabil, wobei COMPASS-PFT und COMPASS-LFT in verschiedenen Anwendungsszenarien durchweg überlegene Ergebnisse zeigten.

2. COMPASS beweist die Fähigkeit zur Generalisierung sowohl innerhalb als auch zwischen Immuntherapie-Kohorten.

Die Forscher untersuchten außerdem die Genauigkeit von COMPASS bei der Vorhersage von Immuntherapie-Ansprechen, wenn die Trainingsdaten nur aus einer einzigen Kohorte stammten. Die Studie nutzte zwei bewährte Evaluierungsstrategien: eine Validierung innerhalb einer Kohorte mittels Leave-One-Patient-Out und einen Kohorten-zu-Kohorten-Transfer zwischen verschiedenen Studien.

Bei der warteschlangenbasierten Validierung erzielte COMPASS die beste durchschnittliche Leistung über alle Warteschlangen hinweg (Teilergebnisse sind in der folgenden Abbildung dargestellt).Die Leistungsfähigkeit des Modells variiert jedoch je nach Anwendungsszenario. In einigen Patientenkohorten und Präzisions-Recall-Vergleichen sind bestehende Methoden COMPASS weiterhin überlegen. COMPASS-PFT, COMPASS-LFT und COMPASS-FFT erzielten dabei die höchste Genauigkeit in mittleren und großen Kohorten; bei kleinen Kohorten (weniger als 30 Patienten) schnitt die Version ohne Feinabstimmung (COMPASS-NFT) am besten ab.

Bei der Kohortenübergreifenden Transferanalyse verwendeten die Forscher ein anhand einer Kohorte trainiertes Modell, um die Behandlungsreaktionen in einer anderen Kohorte vorherzusagen. Insgesamt wurden 240 paarweise Kohortentransferbewertungen durchgeführt.Die Ergebnisse zeigten, dass COMPASS-LFT die besten Ergebnisse erzielte und 163 von 240 Transferaufgaben erfolgreich bewältigte; gefolgt von COMPASS-PFT, das 155 Modelltransfers erfolgreich bewältigte.Diese Leistung übertrifft die bisher besten veröffentlichten Methoden deutlich, darunter: PGM: 130/240 erfolgreiche Übertragungen; Teff: 118/240 erfolgreiche Übertragungen; NetBio: 117/240 erfolgreiche Übertragungen. Die Gesamtgenauigkeit der Vorhersage und die AUPRC-Ergebnisse sind in der folgenden Abbildung dargestellt:

3. COMPASS zeigte eine hohe Leistungsfähigkeit bei der Vorhersage von Behandlungsoptionen.

Bei Vorhersageaufgaben mit mehreren Indikationen (siehe Abbildung unten) kann COMPASS-PFT Patienten mit Therapieansprechen bei Krebsarten identifizieren, die nicht in den Trainingsdaten enthalten sind. Beispielsweise erreicht COMPASS-PFT selbst nach Ausschluss des Lungenadenokarzinoms (LUAD) aus den Trainingsdaten in einer unabhängigen Testkohorte noch eine Vorhersagegenauigkeit von 76,51 TP3T.Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass COMPASS wichtige Merkmale identifizieren kann, die im Antitumor-Immunprozess universell sind, anstatt transkriptionelle Veränderungen zu erfassen, die spezifisch für eine bestimmte Krebsart sind.

COMPASS-PFT zeigte auch eine gute Generalisierungsfähigkeit bei der Beurteilung verschiedener Behandlungsregime und Immun-Checkpoint-Targets (siehe Abbildung unten). Beispielsweise konnte COMPASS-PFT, nachdem das Modell ausschließlich mit Daten der Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungskohorte trainiert wurde, die Reaktion von Patienten unter Anti-CTLA-4-Therapie mit einer Genauigkeit von 70,81 TP3T vorhersagen.Dieses Ergebnis legt nahe, dass es möglicherweise gemeinsame Immunmechanismen bei verschiedenen Immun-Checkpoint-Therapien gibt, und COMPASS ist in der Lage, diese gemeinsamen Merkmale zu erfassen.

Die Studie untersuchte zudem die Generalisierungsfähigkeit des Modells unter verschiedenen technischen Faktoren, und die Ergebnisse zeigten Folgendes:COMPASS-PFT gewährleistet eine stabile Leistung, während auf Gensignaturen basierende Methoden anfällig für Unterschiede in den Sequenzierungsplattformen und Probenquellen sind.Dies deutet darauf hin, dass COMPASS sich nicht nur an komplexe klinische Heterogenität anpasst, sondern auch eine stärkere Fähigkeit zur Generalisierung über verschiedene technische Bedingungen hinweg besitzt.

Abschluss

Die Immuntherapie tritt heute in eine neue Phase höherer Präzision ein. In der Vergangenheit stützte sich die klinische Forschung stark auf einzelne Indikatoren, um den potenziellen Nutzen für Patienten zu bestimmen, wie beispielsweise die PD-L1-Expression oder die Tumormutationslast (TMB). Das Tumorimmunsystem ist jedoch ein hochkomplexes und dynamisches Netzwerk, und ein einzelner Indikator kann den tatsächlichen Immunstatus eines Patienten nicht vollständig beschreiben. COMPASS bietet einen neuen Ansatz: Mithilfe künstlicher Intelligenz werden komplexe Immunmuster aus umfangreichen Transkriptomdaten gelernt und in interpretierbare biologische Konzepte übersetzt.

Das Forschungsteam wies natürlich auch darauf hin, dass COMPASS noch ein exploratives Werkzeug ist. Da das Modell auf Bulk-RNA-Sequenzierungsdaten basiert, ist seine räumliche Auflösung begrenzt, und Signale schwach exprimierter Immunzellen können maskiert werden. Darüber hinaus benötigt das Modell weitere prospektive klinische Studien zur Validierung, bevor es in klinische Entscheidungssysteme integriert werden kann. Aus technologischer Entwicklungsperspektive stellt COMPASS jedoch eine wichtige Richtung dar: Zukünftige medizinische KI sollte nicht nur die Vorhersagegenauigkeit verbessern, sondern Ärzten auch helfen, Krankheitsmechanismen zu verstehen und transparentere und zuverlässigere Evidenz für personalisierte Behandlungen liefern.

Quellen:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7