Die Behandlung diabetischer Wunden, insbesondere diabetischer Fußgeschwüre (DFU), stellt in der klinischen Praxis nach wie vor eine große Herausforderung dar. Anhaltend hohe Blutzuckerwerte führen zu einer langsamen Wundheilung und können in schweren Fällen sogar Amputationen nach sich ziehen. Die Entwicklung von Nanomedikamenten zur gezielten Therapie dieser Läsionen ist mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden: Traditionelle empirische Forschungsmethoden stoßen angesichts der Vielzahl potenzieller Wirkstoffmoleküle und der komplexen Wechselwirkungen zwischen Proteinen im Wundheilungsprozess an ihre Grenzen. Diese Methoden sind nicht nur anfällig für subjektive menschliche Beurteilungen, sondern erfordern auch umfangreiche Validierungsexperimente mit einer großen Bibliothek von Wirkstoffmolekülen.

Als Reaktion darauf analysierte ein Team der National University of Singapore systematisch die Vor- und Nachteile der KI-gestützten Wirkstoffforschung (AIDD).Es wird ein kollaborativer computergestützter Nanomedizin-Forschungsprozess vorgeschlagen, der „künstliche Intelligenz-Computerchemie (KI-CC)“ integriert.Dieser Prozess verknüpft die Literaturanalyse mittels Large Language Model (LLM) (qualitative Erkenntnisse) eng mit computergestützter, mehrstufiger Molekülsimulation (quantitative Validierung) und schafft so ein geschlossenes Forschungssystem für die Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen und Proteinen im Nanobereich. Dies beschleunigt die Neupositionierung und Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung diabetischer Wunden. Im Vergleich zu traditionellen F&E-Modellen kann diese integrierte Strategie, die KI-gestützte Literaturanalyse und quantitative Modellierung im Nanobereich kombiniert, den F&E-Zyklus von der Literaturrecherche bis zum Experiment um mehr als 70¹³T verkürzen.

Die relevanten Forschungsergebnisse mit dem Titel „Quantitative Computational Validation of Nanoscale Interactions between Drug Molecules and Diabetic Wound-Related Proteins for Drug Discovery“ wurden in ACS Nano Medicine, einer Zeitschrift der American Chemical Society (ACS), veröffentlicht.

Forschungshighlights:

* Entwicklung eines kollaborativen, geschlossenen Forschungsworkflows für computergestützte Nanomedizin durch KI und CC:Qualitative Informationen zum Wirkmechanismus wurden durch Literaturrecherche im Rahmen der LLM-Methode gewonnen, und eine quantitative Überprüfung wurde durch die Kombination von Molekulardocking, Molekulardynamik und quantenchemischen mehrstufigen Molekularsimulationen durchgeführt, um die Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Protein im Nanobereich systematisch zu analysieren. 

* Multidimensionale Validierung bestätigt Folsäure als optimalen Wirkstoffkandidaten:Simulationen bestätigten eine starke Wechselwirkung zwischen Folsäure und Fibroblasten-Wachstumsfaktor, und In-vitro-Kratztests zeigten, dass Folsäure die Wundheilung signifikant beschleunigen kann. Dies deckt sich weitgehend mit den in der Literatur beschriebenen Effekten auf die Wundregeneration. Die vorhergesagten Ergebnisse stimmen weitgehend mit den experimentellen Befunden überein.

* Bahnbrechende Verbesserung der F&E-Effizienz:Im Vergleich zu traditionellen F&E-Modellen verkürzt dieser integrierte Ansatz den Forschungs- und Entwicklungszyklus von der Literatur bis zum Experiment um mehr als 70¹³T und bietet damit ein effizientes Paradigma für die Arzneimittel-Repositionierungsforschung für diabetische Wunden und andere komplexe Krankheiten.

Papieradresse:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnanomed.5c00180

Umfangreiche Datenbankabfrage zur Erstellung eines Netzwerks von Krankheits-miRNA-Protein-Wirkstoff-Beziehungen

In dieser Studie wurde eine Multi-Interface-Strategie zur Suche in mehreren Datenbanken eingesetzt. Dadurch wurde eine umfassende Datengrundlage für die Analyse der Wirkungsmechanismen von Proteinen in diabetischen Wunden geschaffen und gleichzeitig der Grundstein für mögliche Studien zur Arzneimittelumwidmung gelegt.

Grundlegender Datensatz biologischer Proteine

Die Basisdaten zu den biologischen Proteinen stammten aus PubMed Central (PMC) und Web of Science. Die Forscher untersuchten 26 miRNAs, die mit diabetischen Wunden und diabetischen Fußulzera assoziiert sind, und erhielten 20.334 Datensätze durch die Suche nach miRNA-Varianten in der miRTarBase-Datenbank, die 9.186 UniProt-Proteineinträge enthielt. Nach der Entfernung von Duplikaten wurden schließlich 8.739 Kernproteine identifiziert.

Basisdatensatz für Arzneimittelmoleküle

Die grundlegenden Moleküldaten der Arzneimittel stammten aus DrugBank und ChEMBL. Die Forscher verknüpften die von ihnen erhaltenen Kernproteine mit 4.487 Arzneimitteldatensätzen in der DrugBank-Datenbank und erhielten anschließend Molekülstrukturen und chemoinformatische Deskriptoren aus der ChEMBL-Datenbank, wodurch letztendlich 2.989 niedermolekulare Arzneimittel einbezogen wurden.

Der KI-CC-Fusionsprozess schafft ein geschlossenes Forschungssystem zur qualitativen Analyse und quantitativen Verifizierung.

Die in dieser Studie vorgeschlagene Methode ist ein vollständiger computergestützter Forschungsworkflow für die Nanomedizin, der KI-CC integriert.Dieser Ansatz nutzt die Stärken beider Methoden optimal aus: Er kombiniert die Fähigkeit der künstlichen Intelligenz, biomedizinische Literatur schnell qualitativ zu erfassen, mit der Fähigkeit der Computerchemie, Wechselwirkungen im Nanobereich quantitativ zu charakterisieren. Dadurch werden die Einschränkungen einzelner Methoden überwunden, die beide für die Arzneimittelentwicklung notwendigen Aspekte vollständig abdecken. Dies ermöglicht neue Einblicke in die Wirkstoffforschung und das Drug Repurposing bei komplexen Erkrankungen. (Siehe Abbildung unten.)

Die Rolle der künstlichen Intelligenz besteht insbesondere darin, qualitativ zu beurteilen, wie jedes Medikament die Proteinaktivität reguliert und wie sich diese Proteinveränderungen auf die Krankheit auswirken, und effektiv mechanistische Hinweise aus der Literatur zu gewinnen.Daher wurde in diesem Experiment ein auf LLM basierendes Literaturanalysemodul eingeführt.Insgesamt wurden 3.119 Artikel aus der PMC-Datenbank abgerufen, in denen sowohl diabetische Wunden als auch Zielproteine erwähnt wurden, und die Arzneimittel-Protein-Beziehung wurde qualitativ abgeglichen.

Zur Auswahl spezifischer Modelle erstellten die Forscher einen annotierten Testdatensatz, um die Leistung von LLaMA2-Chat-13B, PMC-LLaMA-13B, GPT-3.5 und GPT-4 zu evaluieren. GPT-4 wurde aufgrund seiner hervorragenden Zero-Shot/Few-Shot-Lernfähigkeit als Hauptmodell für die nachfolgende Analyse ausgewählt und erzielte mit 0,737 den besten Gesamtscore.

Für die Wechselwirkungen jeder einzelnen Wirkstoff-Protein-Kombination ist ein umfassendes Screening erforderlich. Die riesige Wirkstoff-Protein-Matrix mit 2.989 Kandidatenverbindungen und 8.739 Proteinen stellt nach wie vor eine enorme rechnerische Herausforderung dar. Um diese zu bewältigen, haben die Forscher die Matrix komprimiert.

Erstens, unter Kombination eines Greedy-Cover-Algorithmus und chemoinformatischer Clusteranalyse sowie basierend auf den Ergebnissen der KI-Analyse von differentiell exprimierten Proteinen im Zusammenhang mit diabetischen Fußgeschwüren in diabetischen Wunden,Die Studie identifizierte letztendlich 50 Schlüsselproteine.Anschließend wurde eine Zero-Shot-Learning-Analyse mit künstlicher Intelligenz (GPT-4) an den 2.989 Wirkstoffen durchgeführt, die in das Chemoinformatik-Clustering einbezogen waren.Wir erhielten 30 empfohlene Medikamente sowie 5 weitere von Experten empfohlene Medikamente (Neomycin, Mangiferin, Mupirocin, Metformin und Sitagliptin).Letztendlich wurden 35 Wirkstoffkandidaten gewonnen.

Um den Zusammenhang zwischen Wirkstoff, Protein und Literatur zu klären, führte die Studie eine erneute Suche in der PMC-Datenbank durch und fand 3.889 einzigartige Artikel, die 756 Nano-Interaktionen zwischen Wirkstoff und Protein belegen. Anschließend extrahierte die Studie relevante Wirkmechanismusbeschreibungen mithilfe einer GPT-4-Strategie mit Hinweiswörtern für kleine Stichproben.Letztendlich erhielten wir MOA-Daten für 432 Arzneimittel-Protein-Regulationspaare.

Im Anschluss an die qualitative Bewertung auf Basis künstlicher Intelligenz setzten die Forscher zudem computerchemische Verfahren wie Molekulardocking, Molekulardynamik (MD) und Quantenchemie (QC) ein, um mehrstufige quantitative Bewertungen des Kandidaten-Wirkstoff-Protein-Komplexes durchzuführen.

Im Vergleich zu traditionellen Methoden der Literaturrecherche und experimentellen Entwicklung verkürzt sich die Zykluszeit um mehr als 70%.

Alle KI-Berechnungen dieser Studie wurden auf Hochleistungsrechnern der National University of Singapore und des National Supercomputing Centre of Singapore durchgeführt. Sämtliche In-vitro-Experimente, einschließlich derer mit humanen Hautfibroblasten (HDFs) und HaCaT-Keratinozyten, wurden in einem Biosicherheitslabor der Stufe 1 am Department of Pharmaceutical Sciences and Pharmaceutical Engineering der National University of Singapore durchgeführt.

Die Ergebnisse der Studie zeigen, dassNach Priorisierung und Klassifizierung der Gesamtwirkungsmechanismen (MOA – Multiple Occult Ailment) der Kandidatenmedikamente auf diabetische Wunden belegte Folsäure den ersten Platz im Gesamtscore der (Anti-)Behandlung.Dies ist hauptsächlich auf seinen vorteilhaften Wirkmechanismus und die starke Wechselwirkungsenergie auf atomarer Ebene zurückzuführen. Folsäure zeigt die signifikanteste therapeutische Wirkung bei der Interaktion mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor und weist sowohl eine ideale regulatorische Wirkung (qualitativ) als auch eine starke Wechselwirkungsenergie (quantitativ) auf, wie in der folgenden Abbildung dargestellt.

Im Folsäure-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Komplex ergaben quantenchemische Berechnungen mit der ORCA-Software unter Verwendung der B97-3c-Methode und einer Korrektur der Auslöschung eine Wechselwirkungsenergie von -78,126 kcal/mol. Zum Vergleich wurde mit Gaussian 16, der B3LYP-D3-Methode und dem Basissatz 6-31+G(d,p) eine Wechselwirkungsenergie von -86,20 kcal/mol berechnet.

Um weitere Wirkstoffe mit ähnlichen Funktionen wie Folsäure zu untersuchen, setzten die Forscher außerdem einen semi-überwachten Random-Forest-Klassifikator und drei verschiedene distanzbasierte Methoden (Euklidische Distanz, Manhattan-Distanz und Kosinusdistanz) ein. Die Empfehlungen jeder Vorhersagemethode wurden in einem MOA-Ansatz integriert, um die vielversprechendsten Wirkstoffe für die nächste Iteration zu identifizieren. Dieser Prozess bestätigte, dass…AI-CC bietet eine iterative Optimierungsmethode für die Arzneimittelentwicklung, die dynamische Anpassungen ermöglicht.Dies bietet einen starken Impuls für die Erforschung des weiten Feldes der Nanopharmakologie.

Im Scratch-Assay mit humanen Fibroblasten und Keratinozyten konnte weiterhin gezeigt werden, dass Folsäure die Wundheilung signifikant fördert. Die Wirkung stimmt weitgehend mit den oben genannten berechneten und vorhergesagten Ergebnissen überein. Die Wundheilungsrate erreichte 134,901 TP3T im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (p < 0,001).

Mupirocin (positive Kontrolle) und Metformin (negative Kontrolle) verhielten sich im Experiment erwartungsgemäß und bestätigten somit ihre Rolle als positive bzw. negative Kontrollen. Die Behandlung mit Acyclovir führte zu einer leichten Verzögerung der Wundheilung, jedoch ohne signifikante Verbesserung im Vergleich zur negativen Kontrolle und der unbehandelten Kontrollgruppe. Simvastatin zeigte zytotoxische Wirkungen, die zu einer verzögerten Wundheilung führten. Die Ergebnisse der Cholsäurebehandlung waren relativ ausgeglichen, und ihre wundheilungsfördernde Wirkung war sogar besser als die der positiven Kontrolle. Pyridoxalphosphat hingegen, dem ein moderates therapeutisches Potenzial zugeschrieben wurde, verzögerte die Wundheilung.

Im Rahmen der Untersuchung der Generalisierung der Nanomedizin,Der AI-CC-Workflow unterstreicht eindrücklich die unersetzliche Rolle von künstlicher Intelligenz und Computerchemie, wenn sie synergistisch eingesetzt werden.Künstliche Intelligenz (KI) kann zwar die regulatorische Richtung des Wirkmechanismus bestimmen (d. h. die Hoch- oder Herunterregulierung des Zielmoleküls durch das Medikament), ihr fehlt jedoch ein physikalisch basierter Indikator zur Messung der Wechselwirkungsenergie im Nanobereich. Die Computerchemie kann zwar die Stärke von Wechselwirkungen quantifizieren, aber nicht bestimmen, ob die Wirkung des Medikaments auf die Erkrankung therapeutisch oder antitherapeutisch ist. Die Validierung von AI-CC belegt eindeutig die komplementäre Beziehung zwischen beiden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Methode im Vergleich zu traditionellen Verfahren den Zyklus von der Literaturrecherche bis zum Experiment um mehr als 701 TP3T verkürzen kann.

Um schließlich eine effektive klinische Umsetzung zu erreichen, kann die Kombination der am besten ausgewählten Kandidaten mit Nanomaterial-Verabreichungssystemen (wie Nanopartikeln und Nanofaserverbänden) die Effizienz der gezielten Wirkstoffabgabe an die Wundstelle und den therapeutischen Effekt weiter verbessern.

Forschungsergebnisse zeigen, dass bestehende Studien die signifikante Wirksamkeit von Folsäure-funktionalisierten Nanopartikeln bei der gezielten Tumortherapie belegen. Dies legt nahe, dass die Entwicklung von Folsäure und anderen in dieser Studie untersuchten Wirkstoffkandidaten zu Wundheilungs-Nanoträgersystemen das therapeutische Potenzial zur Verbesserung der Ergebnisse birgt. Solche Nanotransportstrategien tragen dazu bei, die Lücke zwischen Computersimulationen und der tatsächlichen klinischen Anwendung in der Nanomedizin zu schließen und die Anwendung computergenerierter Wirkstoffkandidaten in der klinischen Praxis zu ermöglichen.

Letzte Worte

Laut Daten der International Diabetes Federation (IDF) starben im Jahr 2024 weltweit schätzungsweise 3,4 Millionen Erwachsene im Alter von 20 bis 79 Jahren an Diabetes oder seinen Folgeerkrankungen. Dies entspricht 9,31 % aller Todesfälle in dieser Altersgruppe. Diabetes und seine Komplikationen haben sich eindeutig zu einer der größten, oft übersehenen Gefahren für die globale Gesundheit entwickelt. Diese Studie bricht mit dem bisherigen Forschungsparadigma, sich lediglich auf KI für das „Black-Box-Screening“ zu verlassen, und etabliert stattdessen einen interpretierbaren geschlossenen Regelkreis zwischen künstlicher Intelligenz, Medikamenten, Nanomedizin und der Validierung von Behandlungen mittels KI-gestützter kognitiver Zusammenarbeit (AI-CC). Sie ebnet den Weg von mechanistischen Hinweisen über die quantitative Validierung im Nanomaßstab bis hin zur funktionellen Validierung in vitro und bietet damit eine neue und praktikable Lösung für die Medikamentenentwicklung und das Drug Repurposing zur Behandlung diabetischer Wunden und anderer komplexer Erkrankungen.

Wie Professorin Giorgia Pastorin, Leiterin des Fachbereichs Pharmazie an der National University of Singapore, betonte, liegt das wirklich Spannende darin, dass computergestützte Erkenntnisse effektiv mit der Nanomedizinforschung und der experimentellen Validierung verknüpft werden können, wodurch vielversprechende Behandlungsansätze näher an die klinische Anwendung in der Praxis gelangen.

Referenzlinks:
1.https://medicalxpress.com/news/2026-05-ai-drug-flags-folic-acid.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/A17F9KqArPfkgqKroN6dFA