KI Ermöglicht Effiziente Bioproduktion Und Erkundet Durch Die Forschung Zu Β-phenylethanol Und Glutathion Neue Paradigmen in Der Intelligenten Produktion

Die Bioproduktion ist eine zentrale Triebkraft für die Entwicklung der Bioökonomie. Durch die Nutzung der Stoffwechselaktivitäten lebender Zellen zur Herstellung einer breiten Produktpalette spielt sie eine entscheidende Rolle für eine nachhaltige gesellschaftliche Entwicklung. Der Aufstieg der synthetischen Biologie hat leistungsstarke Werkzeuge für die Konstruktion effizienter Stämme hervorgebracht. Die Bioreaktortechnik, ein Kernbestandteil der Bioproduktion, ist in Kombination mit intelligenten Technologien entscheidend für ihre Industrialisierung. In den letzten Jahren haben Fortschritte in den Bereichen KI, Big Data und fortschrittliche Sensortechnologien neue Durchbrüche bei der effizienten Optimierung und präzisen Steuerung von Bioproduktionsprozessen ermöglicht.

Kürzlich, auf der 3. AI for Bioengineering Summer School im Jahr 2025,**Professor Zhuang Yingping vom National Key Laboratory of Bioreactor Engineering an der East China University of Science and Technology berichtete über ihre Erfahrungen zum Thema „KI unterstützt effiziente Bioherstellungsprozesse“.**Von der Beziehung zwischen Bioproduktion und synthetischer Biologie über die Anwendungserforschung synthetischer Biologieprodukte bis hin zur Konstruktion und Praxis intelligenter Bioproduktionstechnologiesysteme wurden die Forschungsergebnisse des Teams auf diesem Gebiet systematisch vorgestellt.

HyperAI hat die ausführlichen Ausführungen von Professor Zhuang Yingping zusammengestellt und zusammengefasst, ohne die ursprüngliche Absicht zu verletzen. Im Folgenden finden Sie die Abschrift der Rede.

Bioproduktion und synthetische Biologie ergänzen sich

Das Wesentliche an der Bioproduktionstechnologie ist der Prozess, bei dem verschiedene lebende Zelllinien in Reaktoren Rohstoffe (wie Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, Stärke, Glukose usw.) verwenden, um durch Zellstoffwechsel verschiedene biologische Produkte herzustellen.**Mithilfe der synthetischen Biologie lassen sich Designziele erreichen, Produktionsmethoden ändern und neue Produkte durch den DBTL-Zyklus (Design-Build-Test-Learn) entwickeln.**Technologische Durchbrüche wie die Genomeditierung und Wirtsmodifikation haben effiziente Chassiszellen für die Bioproduktion hervorgebracht. Um das Potenzial von Laborstämmen jedoch in industrielle Produktionskapazitäten umzuwandeln, bedarf es der Unterstützung durch die Bioreaktortechnik.

Mit der Popularität der synthetischen Biologie in den letzten Jahren hat die Forschung im Bereich Bioreaktortechnik einen wichtigen Schwerpunkt in der Branche erlangt. Die globale Bioproduktionsindustrie wird voraussichtlich bis 2025 einen Wert von 125 Milliarden US-Dollar erreichen, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 10,81 %; der jährliche Produktionswert der chinesischen Bioindustrie wächst um fast 20,1 %. Vor diesem HintergrundWie kann man mit demselben Stamm in einem Reaktor mehr Produkte produzieren? Dies ist die Kernfrage der Bioproduktion.

Erforschung synthetischer Bioprodukte im Kosmetikbereich

Die Anwendung der synthetischen Biologie und der Bioproduktion in der Kosmetik ist relativ ausgereift und bietet ein breites Anwendungsspektrum. Dies liegt daran, dass für Kosmetika nur geringe Mengen benötigt werden und selbst bei hohen Kosten ein Markt besteht. Beispielsweise kann nach dem großflächigen Anbau von Tianshan-Schneelothus bereits eine geringe Menge zu einem deutlichen Preisanstieg verwandter Produkte führen. Darüber hinaus basieren viele Kosmetikprodukte auf natürlichen Wirkstoffen wie Resveratrol, Naringenin und Coenzym Q10.Obwohl es derzeit Hunderte von Kosmetika gibt, die durch Mikroorganismen produziert werden können, sind nur eine Handvoll davon wirklich vollständig bioproduziert.

Am Beispiel des von unserem Team untersuchten β-Phenylethanols hat die Produktion von der Transformation der ursprünglichen Bakterien bis zur verfahrenstechnischen Forschung ein gewisses Niveau erreicht. Obwohl die Industrialisierung kurz bevorsteht, liegen die Kosten noch nicht auf dem Niveau chemischer Quellen. Darüber hinaus erzielte das von uns für ein deutsches Unternehmen durchgeführte Tensidprojekt durch Hochdurchsatz-Screening und Ertragssteigerung im Fermentationstank gute Ergebnisse.

* **Papieradresse:**Hassing, EJ, de Groot, PA, Marquenie, VR, Pronk, JT, & Daran, JMG (2019). Verbindung des zentralen Kohlenstoff- und aromatischen Aminosäurestoffwechsels zur Verbesserung der De-novo-2-Phenylethanol-Produktion in Saccharomyces cerevisiae. Metabolic Engineering, 56, 165-180.

Pflanzenwirkstoffe sind in den letzten Jahren ein wichtiges Forschungsgebiet. Pflanzenzellen können eine Vielzahl von Produkten produzieren, und ihre großtechnische Kultivierung erfolgt nach einem spezifischen Verfahren: Zunächst wird das Kallusgewebe sortiert und anschließend auf einem Schüttler kultiviert, bis die Zellzahl steigt. Da Pflanzenzellen einen etwas geringeren Sauerstoffbedarf als Mikroorganismen haben, wird die Airlift-Kultur eingesetzt, um eine bestimmte Zellmasse zu erreichen.

Synthetische Biologie wird in vielen Kosmetika eingesetzt. Hyaluronsäure und Kollagen sind die besten und größten Industriezweige in meinem Land, die synthetische Biologietechnologie nutzen. Solche Produkte mit hoher Wertschöpfung eignen sich besser für die Herstellung synthetischer Biologie.

Bioreaktoren und intelligente Bioproduktion

Der Schlüssel zur Verbesserung intelligenter Bioproduktionstechnologie und damit zur Steigerung der Effizienz liegt in der Etablierung des Konzepts, dass „Zellen und externe Reaktoren zwei Reaktoren sind“.**Betrachten Sie Zellen als ein Bioreaktorsystem und die Kultur im großen Maßstab als ein weiteres Bioreaktorsystem.**Zellen selbst sind komplexe Stoffwechselsysteme, und die Stoffwechselwege, die wir für synthetische Produkte benötigen, sind spezifisch. Der Kern der Prozesstechnik besteht darin, Zellen entlang geplanter Stoffwechselwege zu lenken, anstatt sich ausschließlich auf konstruierte Stämme für die direkte Produktion zu verlassen. Dies erfordert die Konzentration darauf, den Zellstoffwechsel auf den gewünschten Syntheseweg auszurichten.

Um die verfahrenstechnische Forschung voranzutreiben, haben wir speziell einen Bioreaktor zur Multiparameterdetektion entwickelt, der auch Bestandteil des National Key Laboratory of Bioreactor Engineering ist.**Zusätzlich zur routinemäßigen Erkennung der Bakterienflora und der Temperatur überwacht das Technologiesystem auch das Volumen der Fermentationsflüssigkeit und verwendet, was noch wichtiger ist, ein Protonenmessgerät, um das Restgas der Fermentationsflüssigkeit zu erkennen.**Durch die Korrelation des Zellstoffwechsels mit dem Sauerstoffverbrauch und der Kohlendioxidproduktion stellten wir Unterschiede in den Abgasdaten für verschiedene Stoffwechselwege fest.

Mithilfe von Sensoren gewinnen wir allmählich ein tieferes Verständnis des biologischen Fermentationsprozesses. Mein Mentor, Professor Zhang Siliang, schlug vor mehr als 20 Jahren vor, dass**Der biologische Fermentationsprozess ist ein komplexes System mit mehreren Ebenen, das aus Genen, Zellen und Reaktoren besteht.**Änderungen der Betriebsbedingungen des Reaktors können Stoffwechselwege verändern und die Produktion beeinträchtigen. Bioreaktoren sind der Schlüssel zum Verständnis des Zellverhaltens in verschiedenen Stoffwechselwegen.

Auch das Reaktordesign ist entscheidend, da es den Nährstoffbedarf des Zellstoffwechsels decken muss. Während der Fermentation sind Kohlenstoff, Stickstoff und Phosphor essentielle Nährstoffe für die Zellexpansion und erfordern eine ausgewogene Versorgung. Kohlenstoff unterstützt nicht nur Zellwachstum, Bakterienerhaltung und Produktsynthese, sondern liefert auch Energie. Stickstoff und Phosphor werden hauptsächlich für das Bakterienwachstum benötigt. Nährstoffe garantieren Bakterienwachstum, und eine Substratzufuhrstrategie kann sicherstellen, dass alle Bakterien eine hohe Aktivität aufrechterhalten und effizient Metabolite synthetisieren. Sowohl der Primärstoffwechsel (wie Aminosäuren und organische Säuren) als auch der Sekundärstoffwechsel (wie Antibiotika und Produkte gentechnisch veränderter Bakterien) sind zentrale Forschungsgebiete zur Kontrolle der Beziehung zwischen Bakterienhäufigkeit und Ertrag. Wie in der unten stehenden Versuchsabbildung gezeigt, hatte die Gruppe mit einem hohen Sauerstoffverbrauch tatsächlich einen niedrigen Ertrag, was zeigt, dass es wichtiger ist, Substrat nach Bedarf zuzuführen, als hohe Konzentrationen anzustreben.

Intelligentes Bioproduktionstechnologiesystem: Innovation der gesamten Kette von Wahrnehmung, Analyse und Regulierung

Mit dem Eintritt in das intelligente Zeitalter dreht sich die Grundidee der intelligenten Bioproduktion um die komplexen Stoffwechselprozesse von Zellen.Der Kern liegt in der Realisierung eines intelligenten, die gesamte Innovationskette umfassenden Systems aus intelligenter Wahrnehmung, intelligenter Analyse und intelligenter Regulierung.

Intelligente Wahrnehmung ist die Grundlage, da eine effiziente Fermentation meist eine Fed-Batch-Fermentation ist, die für eine genaue Fütterung ein umfassendes Verständnis der Prozesseigenschaften erfordert.**Es wurde ein intelligentes Sensorsystem für den Bioherstellungsprozess entwickelt, das durch fortschrittliche Sensorerkennung eine umfassende Überwachung des Stoffwechsels ermöglicht.**Intelligente Sensorik hat sich von der anfänglichen Erfassung grundlegender Parameter wie Bakterienflora, Temperatur und Bewegung hin zur Nutzung von Abgasmassenspektrometern (Messung von Abgassauerstoff, Kohlendioxid und verwandten Werten – kritische Parameter der aeroben Fermentation) weiterentwickelt. In den letzten Jahren wurden Online-Lebendzellsensoren, Online-Raman-Spektrometer und Nahinfrarotspektrometer eingeführt. Aktuell werden Online-Nahinfrarot- und Mittelinfrarottechnologien zur berührungslosen Erkennung gefördert, die relevante Daten durch das Fermenterfenster erfassen. Elektronische Nasen können Stoffwechselsignaturen von Fermentationsabgasen erkennen und Niederfeld-Kernspinresonanz kann Substrate und Produkte erkennen. Diese Technologien haben zuvor nicht messbare Fermentationsprozesse messbar gemacht und die Erkennungseffizienz von Stunden auf Sekunden erhöht, was die Frequenz der herkömmlichen Offline-Erkennung bei weitem übertrifft.

Intelligenter Analyseprozess,**Zunächst werden durch die Standardisierung heterogener Daten aus mehreren Quellen und den Aufbau einer Datenbank die für den Zellstoffwechsel sensiblen Faktoren schnell und dynamisch analysiert und schließlich die Zeitreihenüberwachung und Visualisierung des Status biologischer Prozesse realisiert.**Sensible Faktoren haben sich von der anfänglichen Abhängigkeit von Expertenerfahrung hin zu intelligenter Datenanalyse weiterentwickelt. Daher ist die Datenwissenschaft für die Verknüpfung von Wahrnehmung und Kontrolle unverzichtbar geworden. Die Forschung erfordert die Identifizierung wichtiger Kontrollpunkte durch Modellierung riesiger Datenmengen. Beispielsweise wurden im Fall der Ethanol-Fermentation über 100 Batches historischer und Prozessdaten mithilfe eines Algorithmus zur Dimensionsreduzierung und -erweiterung verarbeitet und gefiltert, wobei etwa 60–70 Batches gültiger Daten erhalten blieben. Dies ermöglicht die Bestimmung guter, mittlerer und schlechter Fermentationsbedingungen und der entsprechenden Bereiche und leitet die Prozessoptimierung ein.

Bei der intelligenten Steuerung**Es ist notwendig, das Datenmodell mit einem spezifischen Modell zu kombinieren, das die Eigenschaften des Zellstoffwechsels aufweist, und letztendlich die ergebnisorientierte Vorhersage restriktiver Pfade, eine schnelle Überprüfung der Wirksamkeit sowie eine dynamische und präzise Regulierung zu erreichen.**Steuerungsstrategien haben sich vom manuellen Ausprobieren hin zu modellbasierter intelligenter Regelung entwickelt. Zur Unterstützung der intelligenten Bioproduktion ist das Labor mit vollautomatischen intelligenten Bioreaktoren ausgestattet, die für unterschiedliche Produkte unterschiedliche Modelle verwenden. Zu den Standardsensoren gehören Sauerstoff-, pH-, Raman- und Abgasphotometer. Spezialsoftware visualisiert zelluläre physiologische und metabolische Eigenschaften, integriert und berechnet einzelne Parameter und macht die Daten aussagekräftiger, was eine effiziente Regelung ermöglicht.

Zum Thema intelligente Innovation neuer Produkte möchte ich hier zwei Forschungsbeispiele nennen.

**Das erste ist β-Phenylethanol,**Als zweitbeliebtestes Aroma nach Vanillin hat es ein breites Anwendungsspektrum. Chemisch synthetisiertes β-Phenylethanol kostet etwa 3,80 US-Dollar pro Kilogramm, während natürliches β-Phenylethanol bis zu 1.000 US-Dollar pro Kilogramm kostet. Der aktuelle Preis für Biosynthese liegt bei etwa 200 US-Dollar pro Kilogramm, sodass chemisch synthetisierte Produkte noch immer einen großen Marktanteil haben. Um den Ersatz chemischer durch biologische Methoden zu fördern, hat das Forschungsteam eine Reihe von Aufgaben durchgeführt, darunter den Einsatz adaptiver Evolution zum Screening hervorragender Stämme in Kombination mit metabolischer Transformation, um die wichtigsten Punkte der Prozessregulierung zu finden. Aufgrund der Toxizität des Produkts wurde das Produkt im Rahmen der Forschung auch direkt im Fermentationstank extrahiert, was ein relativ komplizierter Prozess war. Schließlich wurde eine dynamische Optimierung auf Basis künstlicher Intelligenz erreicht, die die Ausbeute auf 20 Gramm pro Liter brachte. Obwohl die Herstellungskosten im Vergleich zur vorherigen biologischen Methode gesenkt wurden, besteht weiterhin eine Lücke zur chemischen Methode.

**Der zweite Fall ist die Forschung zu Glutathion.**Diese Studie konzentrierte sich auf den Einsatz verschiedener Sensoren zur Steigerung der Glutathion-Expression in Hefe. Insbesondere wurde eine elektronische Nase eingesetzt, um Ethanol, ein Stoffwechselprodukt der Glutathion-Kultivierung, zu detektieren und den Zusammenhang zwischen unterschiedlichen Ethanolkonzentrationen und der Endproduktion zu untersuchen. Umfangreiche Experimente ergaben, dass bei einer Ethanolkonzentration von etwa 1,5 die Glutathionkonzentration 4 g/l erreichen konnte, mit einem Spitzenwert von 66,741 TP3T und einer relativ hohen Syntheserate.

Anwendungsfall: Intelligente Optimierungspraxis im industriellen Maßstab

Auch in der Bioproduktion im industriellen Maßstab gibt es viele typische Anwendungsfälle intelligenter Optimierung und Regelung.

Der erste ist die Herstellung von Erythromycin. Erythromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, und seine Derivate wie Clarithromycin und Azithromycin werden häufig verwendet.**Während des Fermentationsprozesses verwenden wir eine Vielzahl von Sensoren, um eine umfassende, Echtzeit-, Online- und mehrdimensionale Erfassung makroskopischer physiologischer Stoffwechseleigenschaften und -merkmale mit äußerst hoher Effizienz durchzuführen.**Die Messzeit für Zucker-, Alkohol- und Ölkonzentrationen konnte von 12 Stunden bei Verwendung herkömmlicher Methoden auf nur 2 Minuten reduziert werden. Durch die Modellierung von über 100 Chargen mit Vollparameterdaten aus einem 370-Tonnen-Erythromycin-Fermenter haben wir schließlich herausgefunden, dass die Erythromycin-Fermentationseinheit während des Fermentationsprozesses am stärksten mit der Bakterienkonzentration, Viskosität und chemischen Wirksamkeit korreliert. Basierend auf diesem hochkorrelierten Modell der Bakterienkonzentration und chemischen Wirksamkeit werden die Zucker-, Stickstoff- und Ölzufuhr für den 370-Tonnen-Fermenter nun computergestützt bestimmt. Dies ermöglicht präzisere Zufuhrmengen, was zu einer Steigerung der Fermentationseinheiten und des Gesamtertrags führt. Allein die Reduzierung der Zufuhr spart jährlich 10 Millionen Yuan und erhöht den Jahresgewinn des Unternehmens um mindestens 60 Millionen Yuan.

Der zweite Bereich ist die Produktion von Ethanol als Kraftstoff. Auch im Fermentationsprozess von Ethanol als Kraftstoff verwenden wir fortschrittliche Sensoren und Modellierung und integrieren fortschrittliche Sensortechnologien wie elektronische Nase, lebende Zellen und Online-Raman, um eine Echtzeitüberwachung der wichtigsten Indikatoren im industriellen Ethanol-Fermentationssystem zu erreichen.**Die Nachweiszeit der elektronischen Nase ist 40-mal kürzer als die der HPLC.**Ein datenbasierter Ansatz ergab schließlich, dass die Glukosekonzentration der optimale Kontrollparameter war. Durch die Integration dieser Informationen in den laufenden Fabrikbetrieb stellten wir jedoch fest, dass die Temperatur ein zweiter wichtiger Kontrollfaktor war und die Temperaturkontrolle zu höheren Ethanolerträgen führte. Durch die Erhöhung des Umlaufvolumens und die Temperaturkontrolle stieg die Ethanolproduktion um über 31 TP3T, was einen direkten wirtschaftlichen Nutzen von fast 60 Millionen Yuan pro Jahr brachte. Dieses Projekt verhalf dem Unternehmen dazu, die einzige landesweit anerkannte grüne und intelligente Fabrik der Branche zu werden.

Schließlich arbeiten wir an der großtechnischen Produktion von Tierzellkulturen für die Tollwutimpfstoffproduktion. Am Beispiel der BHK-21-Zellkultur sind Glukose und Glutamin die beiden wichtigsten Substrate, und bisher war es schwierig, ihre Konzentrationen im industriellen Maßstab auf niedrigem Niveau zu kontrollieren. Mithilfe der Online-Raman-Technologie und der Online-Lebendzelldetektion konnten wir die Konzentrationen beider Substrate sowie von Pyruvat erfolgreich auf niedrigem Niveau kontrollieren.**Die Ansammlung der Nebenprodukte Laktat und Ammoniak in der Zellkultur verringerte sich um jeweils etwa 20%.**Dadurch muss der pH-Wert während des Prozesses grundsätzlich nicht angepasst werden, der Zellkulturzyklus verlängert sich von 24 auf 36 Stunden, die Zellmenge steigt und der Virustiter verbessert sich deutlich und erreicht das Zehnfache des Wertes der Kontrollgruppe mit hohem Zuckergehalt und das 1,4-fache des Wertes der Gruppe mit manueller Durchflusszugabe. Dies reduziert den Arbeitsaufwand, vermeidet menschliche Fehler und ermöglicht eine intelligente und automatisierte Steuerung des gesamten Produktionsprozesses.

Über Professor Zhuang Yingping

Gastredner dieser gemeinsamen Sitzung ist Professor Zhuang Yingping, der derzeit Dekan des Qingdao Innovation Institute der East China University of Science and Technology, Direktor des National Biochemical Engineering Technology Research Center (Shanghai), „863“-Experte für industrielle Biotechnologie in den Bereichen Biologie und Medizin, stellvertretender Vorsitzender des Biochemical Engineering Professional Committee der Chemical Industry and Engineering Society of China und Vizepräsident der Shanghai Society of Microbiology ist.

Sie forscht seit langem zur Optimierung und Skalierung von Fermentationsprozessen. Sie war Projektleiterin des Projekts „973“ und des „Neuaufbaus der Shanghai Bioprocess Engineering Professional Service Platform“, einem Basisbauprojekt der Shanghai Science and Technology Commission. 2021 wurde ihr ein zentrales Forschungsprojekt im Programm „Green Biomanufacturing“ mit dem Titel „Bioreaktoren und intelligente Bioproduktion“ zugesprochen. Im Rahmen ihrer langjährigen Forschung haben sie und ihr Forschungsteam umfangreiche Arbeiten in den Bereichen Grundlagenforschung zu industriellen Bioprozessen, Forschung zu wichtigen gemeinsamen Technologien und Technologieförderung durchgeführt. Basierend auf den theoretischen Methoden zur Korrelationsanalyse von Parametern für Fermentationsverfahren in mehreren Maßstäben haben sie Theorien und Methoden zur Optimierung und Skalierung industrieller Bioprozesse entwickelt, die auf der Kombination von zellphysiologischen Eigenschaften und Reaktorströmungsfeldeigenschaften sowie der zugehörigen Ausrüstung basieren. Diese Theorien und Methoden wurden erfolgreich auf Dutzende industrieller Fermentationsprodukte wie Erythromycin und Cephalosporin C angewendet. In den letzten Jahren hat sie ein neues Konzept der intelligenten Bioproduktion vorgeschlagen und kontinuierlich in die Praxis umgesetzt, wodurch sie kontinuierlich zum technologischen Fortschritt im Bereich der industriellen Bioproduktion meines Landes beigetragen hat. Er hat drei zweitklassige National Science and Technology Progress Awards gewonnen und in den letzten Jahren drei zweitklassige Auszeichnungen von Shanghai Science and Technology Progress, der Light Industry Federation, dem Bildungsministerium usw. erhalten; als korrespondierender Autor hat er mehr als 30 Artikel in SCI-Zeitschriften wie Trends in Biotechnology veröffentlicht und mehr als 30 Erfindungspatente erhalten.

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