Command Palette
Search for a command to run...
ハーバード大学医学部などが、1万個以上の腫瘍サンプルを用いたトレーニングに基づいて、がん種を網羅する基本モデルであるCOMPASSを提案した。COMPASSは、平均して既存の22の手法を上回る性能を発揮する。
過去10年間で、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）はがん治療の様相を大きく変えましたが、すべての患者に有効なわけではありません。同じ免疫チェックポイント阻害剤を投与された場合でも、患者によって有効性に大きな差が見られます。長期寛解を達成する患者もいれば、ほとんど治療効果が得られない患者もいます。したがって、免疫チェックポイント阻害剤に対する反応予測能力を向上させ、治療効果と耐性に影響を与える重要なメカニズムを特定することが極めて重要です。これは、個別化された治療を導き、患者の予後を改善するために極めて重要である。
現在、臨床研究では免疫療法の有効性を予測するための様々なバイオマーカーが検討されている。中でも、腫瘍変異負荷（TMB）やプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）免疫組織化学染色（IHC）は、一部の臨床判断に用いられているが、これらの指標には依然として大きな限界がある。ハイスループットシーケンス技術の発展に伴い、RNAシーケンス（RNA-seq）は腫瘍の免疫状態を観察する新たな方法を提供する。しかし、数万もの遺伝子発現データから、治療反応に真に関連する生物学的パターンを抽出することは、依然として大きな課題である。
こうした背景のもと、ハーバード大学医学部、ロシュ製薬、浙江大学の研究チームは、全がんを対象とした基盤モデル「COMPASS」を提案した。このモデルは、33種類のがんから得られた10,184個の腫瘍サンプルを用いて学習され、7種類のがんと6種類の免疫チェックポイント阻害剤を対象とする16の臨床コホートで評価された。その結果、COMPASSは平均して既存の22の手法を上回り、異なるコホート間で予測精度を平均8.51 TP3T、精度-再現率曲線下面積（AUPRC）を15.71 TP3T向上させた。さらに、COMPASSは微調整段階で対象とならなかったがんの種類や治療法にも適用可能であり、治療適応の選択や患者層別化に役立つ可能性を秘めている。
「汎用AIが癌の種類や治療法を問わず免疫療法の成果を予測する」と題された関連研究結果は、Nature Medicine誌に掲載された。
研究のハイライト
- COMPASSは、概念ボトルネックトランスフォーマーを利用して、腫瘍全体のトランスクリプトームデータに基づいて免疫療法への反応を予測します。
- COMPASSは、免疫細胞の状態、腫瘍微小環境との相互作用、シグナル伝達経路などの主要な生物学的プロセスを網羅する、44の生物学的免疫概念を用いて遺伝子発現をコード化する。
- COMPASSは免疫療法への反応を予測できるだけでなく、臨床試験の設計やトランスレーショナル医学研究のためのメカニズム仮説の手がかりも提供できる。
用紙のアドレス:
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7
複数の癌の種類と治療法を網羅した大規模データセット
汎用性の高いモデルを構築するために、研究チームは単一の癌の種類や単一の臨床試験データに限定せず、複数の公開データベースから得られたトランスクリプトームデータと免疫療法コホートを統合した。
モデルの事前学習段階では、研究チームはThe Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの全がんRNAシーケンスデータを利用しました。初期データには11,274のサンプルと60,660の遺伝子が含まれていました。正常組織サンプル、以前に治療を受けた患者のサンプル、およびホルムアルデヒド固定されていないパラフィン包埋（非FFPE）サンプルを除去した後、データは「bcr患者バーコード」に基づいて患者レベルで集計されました。最終的に、15,672個のタンパク質コード遺伝子がモデルへの入力として選択された。
その後、免疫療法への反応能力を予測するモデルを訓練するために、研究チームはさらに、16の臨床コホートに属する1,133人の患者から、治療前のバルクRNAシーケンスデータ（バルクRNA-seq）と臨床治療結果を収集した（下図参照）。
これらのコホートは、膀胱がん、淡明細胞型腎細胞がん、悪性黒色腫、肺腺がん、肺扁平上皮がん、胃がん、膠芽腫を含む7種類のがんを対象としています。治療法に関しては、抗PD-1/PD-L1療法、抗CTLA-4療法、併用療法など、さまざまな免疫チェックポイント阻害剤治療レジメンに関するデータが含まれています。
対象患者数は16人から298人までで、患者は治療結果に基づいて分類された。
反応者：346人（TP3T全体の30.51%）で、完全寛解または部分寛解の患者を含む。
非奏効者：787人（%試験参加者の69.5%）で、進行性疾患または安定性疾患の患者が含まれる。
このデータセットは、異なる癌の種類、治療法、シーケンスプラットフォーム、および研究デザインに起因する高い異質性を網羅しています。
コンパス がんの種類を問わず適用できる基本モデル
COMPASSは、様々な癌種に適用可能な汎癌基盤モデルです。このモデルは、トランスクリプトームデータから解釈可能な腫瘍免疫概念を学習します。COMPASSは概念ボトルネックアーキテクチャを採用し、患者のトランスクリプトームデータを一連の人間が理解できる生物学的概念にマッピングします。例えば、網膜画像解析において、このようなモデルはまず組織および病変アトラスを予測し、次にこれらの中間予測を用いて診断トリアージを支援することができます。
COMPASSモデルは主に3つの部分から構成されており、その全体構造は下図に示すとおりである。
- 遺伝子言語モデル（G）LM):モデルのエンコーダーとして、個々の遺伝子の文脈的表現を生成するために使用されます。
- 階層型プロジェクター：これには、遺伝子レベルの埋め込み表現を、免疫細胞の種類やシグナル伝達経路といった、より高次の生物学的概念に変換することが含まれる。
- 分類器:免疫療法の反応予測は、概念的な表現に基づいて行われる。
① トランスフォーマーに基づく遺伝子言語モデル
研究チームは、自然言語処理におけるTransformerアーキテクチャから着想を得て、各遺伝子を「トークン」として扱い、モデルを用いて異なる遺伝子間の文脈的な関係性を学習しました。言語における単語は順序が固定されていますが、遺伝子発現データは本質的に順序付けられていません。そのため、COMPASSは学習可能な遺伝子位置バイアスを導入し、モデルが訓練データに基づいて異なる遺伝子間の潜在的な関連性を自動的に学習できるようにしました。
② 概念ベースの階層型プロジェクター
COMPASSは、概念ボトルネックパラダイムを採用しています。このパラダイムでは、入力データは潜在的特徴から予測結果に直接マッピングされるのではなく、まず人間が理解できる概念レイヤーを経由します。COMPASSは、このアーキテクチャをがんトランスクリプトーム解析の分野に初めて導入し、免疫関連遺伝子セットを利用して、遺伝子→遺伝子セット→概念という階層的なマッピング関係を確立することで、各患者の腫瘍免疫微小環境を特徴づけました。
③ 予測モジュール
COMPASSは、これらの免疫概念の特徴を活用して、患者が免疫療法を受けた後の反応確率を予測します。このモデルは、再学習なしのゼロショット予測（NFT）、分類層のみを調整する軽量ファインチューニング（LFT）、部分パラメータファインチューニング（PFT）、およびフルモデルファインチューニング（FFT）など、複数の適応方法をサポートしています。
さらに、研究チームは多段階微調整（MSFT）戦略を提案した。この手法では、まずがん全般に対する免疫療法データを用いて一般的な免疫応答パターンを学習し、次に特定の薬剤やがんの種類に合わせてモデルをさらに最適化することで、新たな治療シナリオにおけるモデルの予測能力を向上させる。
COMPASSは、がん種や薬剤の種類を問わず予測を行う上で、その優位性を示している。
複数の研究により、COMPASSは様々なテストシナリオにおいて高い予測能力を示すことが明らかになっている。
1. COMPASSは、16の免疫療法コホートにおいて優れた予測性能を達成しました。
研究者らは、COMPASSを、16の臨床コホートにおけるICI反応予測に広く用いられている22の方法と比較した。これらの方法には、単一遺伝子予測モデル、免疫学的スコアリング法、ネットワークおよび機械学習に基づく予測モデルが含まれる。モデルの性能は、精度、適合率-再現率曲線下面積（AUPRC）、ROC曲線下面積（AUROC）、およびマシューズ相関係数（MCC）を用いて評価された。
上の図に示すように、COMPASSは、あらゆるキューサイズと評価指標において、既存のICI応答予測手法を大幅に上回る性能を発揮します。中でも、部分的に微調整されたモード（COMPASS-PFT）と線形プロービングモード（COMPASS-LFT）は、一貫して最高の総合予測性能を達成した。
2番目に評価の高い方法と比較すると：
COMPASS-PFTとCOMPASS-LFTは、TP3Tの精度を平均8.51%向上させた。
TP3Tの平均AUPRCは15.71改善した。
平均して、TP3TのMCC指数は12.31%改善した。
これらの結果は、COMPASSが免疫療法反応の予測においてより強力な予測力を持つことを示している。モデルの性能は、大規模、中規模、小規模の臨床コホート全体で安定しており、COMPASS-PFTとCOMPASS-LFTは、さまざまな適用シナリオにおいて一貫して優れた性能を示した。
2. COMPASSは、免疫療法コホート内およびコホート間において、一般化能力を示す。
研究者らはさらに、トレーニングデータが単一のコホートのみから得られた場合におけるCOMPASSの免疫療法反応予測精度を評価した。この研究では、コホート内における1人除外検証と、複数の研究間でのコホート間データ転送という2つのベンチマーク評価戦略を採用した。
キューベースの検証において、COMPASSはすべてのキューにおいて最高の平均パフォーマンスを達成しました（部分的な結果を下図に示します）。しかし、モデルの性能は、具体的な適用シナリオによって異なります。一部のコホートや精度・再現率の比較では、既存の手法が依然としてCOMPASSを上回っています。中でも、COMPASS-PFT、COMPASS-LFT、COMPASS-FFTは、中規模および大規模コホートにおいて最高の精度を達成しました。小規模コホート（患者数30人未満）では、微調整なしバージョン（COMPASS-NFT）が最高の性能を示しました。
クロスコホート転移分析では、研究者らはあるコホートで訓練されたモデルを使用して、別の異なるコホートにおける治療反応を予測し、合計240組のペアワイズコホート転移評価を実施した。結果によると、COMPASS-LFTが最も優れた性能を発揮し、240件の転送タスクのうち163件のモデル転送を成功裏に完了した。次いでCOMPASS-PFTが155件のモデル転送を成功裏に完了した。このパフォーマンスは、これまで発表された最良の手法を大幅に上回っており、具体的には、PGM: 240件中130件の転送成功、Teff: 240件中118件の転送成功、NetBio: 240件中117件の転送成功などが挙げられます。全体的な予測精度とAUPRCの結果は、下図に示されています。
3. COMPASSは、治療選択肢の交差予測において優れた能力を示した。
（下図に示すように）異種疾患予測タスクにおいて、COMPASS-PFTは、トレーニングデータに含まれていない癌種においても治療反応を示す患者を特定できます。例えば、トレーニングデータから肺腺癌（LUAD）を除外した後でも、COMPASS-PFTは独立したテストコホートにおいて76.51 TP3Tの予測精度を達成しています。この結果は、COMPASSが特定の癌種に特有の転写変化を捉えるのではなく、抗腫瘍免疫プロセスにおいて普遍的な重要な特徴を特定できることを示している。
COMPASS-PFTは、治療レジメンや免疫チェックポイント標的のクロス評価においても優れた汎化能力を示しました（下図参照）。例えば、抗PD-1/PD-L1治療コホートのみを使用してモデルをトレーニングした場合でも、COMPASS-PFTは抗CTLA-4治療を受けている患者の反応を予測することができ、70.81 TP3Tの精度を達成しました。この結果は、異なる免疫チェックポイント阻害療法の間には共通の免疫メカニズムが存在する可能性があり、COMPASSはこれらの共通の特徴を捉えることができることを示唆している。
この研究では、さまざまな技術的要因の下でモデルの一般化能力をさらに検証し、その結果は以下の通りであった。COMPASS-PFTは安定した性能を維持する一方、遺伝子シグネチャに基づく手法は、シーケンスプラットフォームやサンプルソースの違いの影響を受けやすい。これは、COMPASSが複雑な臨床的多様性に適応するだけでなく、技術的な条件を超えて一般化する能力もより優れていることを示している。
結論
今日、免疫療法はより精密な新たな段階へと移行しつつあります。従来、臨床研究では、PD-L1発現レベルやTMBといった単一の指標に大きく依存して、患者への潜在的な利益を判断していました。しかし、腫瘍免疫系は非常に複雑で動的なネットワークであり、単一の指標では患者の真の免疫状態を完全に説明することはできません。COMPASSは、人工知能を用いて大規模なトランスクリプトームデータから複雑な免疫パターンを学習し、これらのパターンを解釈可能な生物学的概念に変換するという、新たなアプローチを提供します。
もちろん、研究チームはCOMPASSがまだ探索的なツールであることも指摘している。このモデルはバルクRNAシーケンスデータに依存しているため、空間分解能が限られており、低存在量の免疫細胞シグナルが隠蔽される可能性がある。さらに、このモデルを臨床意思決定システムに真に統合するには、検証のための前向き臨床試験がさらに必要となる。しかし、技術開発の観点から見ると、COMPASSは重要な方向性を示している。将来の医療AIは、予測精度を向上させるだけでなく、医師が疾患メカニズムを理解し、個別化治療のためのより透明性が高く信頼性の高いエビデンスを提供することも目指すべきである。
参考文献:
