現在の臨床現場において、糖尿病性創傷、特に糖尿病性足潰瘍（DFU）の治療は、依然として長年にわたる困難な課題である。高血糖状態が続くと創傷治癒が遅くなり、重症の場合は切断に至ることもある。これとは対照的に、これらの病変を標的としたナノ医薬品の開発は、数多くの困難に直面している。従来の経験的研究手法は、候補となる薬剤分子の膨大な数と、創傷治癒過程におけるタンパク質間の複雑な相互作用によって、大きな課題に直面している。これらの手法は、主観的な人間の判断に左右されるだけでなく、膨大な数の薬剤分子を用いた広範な検証実験を必要とする。

これに対し、シンガポール国立大学の研究チームは、人工知能を活用した創薬（AIDD）の利点と欠点を体系的に分析した。「人工知能と計算化学（AI-CC）」を統合した、協調的な計算ナノ医療研究プロセスが提案されている。このプロセスは、大規模言語モデル（LLM）による文献マイニング（定性的洞察）と計算化学主導の多段階分子シミュレーション（定量的検証）を密接に連携させ、薬物とタンパク質のナノスケール相互作用に関する閉ループ研究システムを構築し、糖尿病性創傷治癒薬の用途変更と開発を加速します。従来の研究開発モデルと比較して、AI駆動型文献マイニングとナノスケール定量モデリングを組み合わせたこの統合戦略は、「文献から実験へ」の研究開発サイクルを70%以上短縮できます。

「創薬のための薬剤分子と糖尿病性創傷関連タンパク質間のナノスケール相互作用の定量的計算検証」と題された関連研究成果は、米国化学会（ACS）傘下の学術誌であるACS Nano Medicineに掲載された。

研究のハイライト:

* AIとCCが連携する閉ループ型計算ナノ医療研究ワークフローの構築：定性的なメカニズム情報はLLM文献マイニングによって得られ、定量的な検証は分子ドッキング、分子動力学、および量子化学多段階分子シミュレーションを組み合わせることによって実施され、薬物とタンパク質のナノスケール相互作用を体系的に分析した。 

* 多次元検証により、葉酸が最適な候補薬であることが確認されました。シミュレーションにより、葉酸と線維芽細胞増殖因子との間に強い相互作用があることが確認され、試験管内でのスクラッチ実験では、葉酸が創傷治癒を著しく促進することが実証されました。これは、既存の文献で報告されている創傷再生効果と非常によく一致しています。予測結果は、実験による検証結果と非常によく一致しています。

* 研究開発効率の画期的な向上：従来の研究開発モデルと比較して、この統合的なアプローチは、文献から実験までの研究開発サイクルを70%以上短縮し、糖尿病性創傷やその他の複雑な疾患に対する薬剤再利用研究のための効率的なパラダイムを提供する。

用紙のアドレス:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnanomed.5c00180

疾患-miRNA-タンパク質-薬剤関係ネットワークを構築するための大規模データベース検索

本研究では、複数のデータベースを検索するためにマルチインターフェース戦略を用い、糖尿病性創傷におけるタンパク質作用機序の解析のための包括的なデータサポートを提供するとともに、潜在的な薬剤再利用研究の基礎を築いた。

生物学的タンパク質の基本データセット

生物学的タンパク質に関する基本データは、PubMed Central（PMC）とWeb of Scienceから取得した。研究者らは、糖尿病性創傷および糖尿病性足潰瘍（DFU）症例に関連する26種類のmiRNAをスクリーニングし、miRTarBaseデータベースを通じてmiRNAバリアントを追跡することで20,334件のデータレコードを取得した。このデータベースには、9,186件のUniProtタンパク質エントリが含まれていた。重複を除去した後、最終的に8,739個のコアタンパク質が同定された。

医薬品分子基本データセット

基本的な薬剤分子データは、DrugBankとChEMBLから取得した。研究者らは、取得したコアタンパク質をDrugBankデータベース内の4,487件の薬剤記録と関連付け、その後、ChEMBLデータベースから分子構造とケモインフォマティクス記述子を取得し、最終的に2,989種類の低分子薬剤を解析対象とした。

AI-CC融合プロセスは、定性分析と定量検証のための閉ループ研究システムを構築する。

本研究で提案する手法は、AI-CCを統合した、完全な計算ナノ医療研究ワークフローである。このアプローチは、人工知能による生物医学文献の迅速な定性的理解能力と、計算化学によるナノスケール相互作用の定量的特性評価能力という、両方の手法の強みを最大限に活用しています。これにより、創薬に必要な両方の側面を完全に網羅する単一の手法の限界を克服し、複雑な疾患における創薬と薬剤再利用に関する新たな知見を提供します。（下図参照）

具体的には、人工知能の役割は、各薬剤がタンパク質の活性をどのように調節するか、そしてこれらのタンパク質の変化が疾患にどのように影響するかを定性的に評価し、文献からメカニズムに関する手がかりを効果的に抽出することである。したがって、本実験ではLLMに基づいた文献マイニングモジュールを導入した。PMCデータベースから、糖尿病性創傷と標的タンパク質の両方に言及している論文が合計3,119件検索され、薬剤とタンパク質の関係が定性的に照合された。

具体的なモデル選択に関して、研究者らはLLaMA2-Chat-13B、PMC-LLaMA-13B、GPT-3.5、およびGPT-4の性能を評価するためにラベル付きテストセットを作成した。GPT-4は、ゼロショット/少数ショット学習能力に優れているため、その後の分析のメインモデルとして選択され、総合スコアは0.737という最高値に達した。

各薬剤とタンパク質の組み合わせによって形成される関係性については、徹底的なスクリーニングが必要です。2,989の候補化合物と8,739のタンパク質からなる巨大な薬剤-タンパク質マトリックスは、依然として膨大な計算上の課題となっています。この課題に対処するため、研究者らはマトリックスを圧縮しました。

まず、貪欲カバーアルゴリズムとケモインフォマティクスクラスタリングを組み合わせ、糖尿病性創傷におけるDFUに関連する差次的発現タンパク質の人工知能分析の結果に基づいて、この研究では最終的に50種類の重要なタンパク質が特定された。次に、化学情報学クラスタリングに含まれる2,989種類の薬剤に対して、ゼロショット学習型人工知能（GPT-4）による分析を行った。私たちは推奨された30種類の薬剤に加え、専門家が推奨する5種類の薬剤（ネオマイシン、マンギフェリン、ムピロシン、メトホルミン、シタグリプチン）を受け取りました。最終的に、35種類の候補薬が得られた。

薬剤・タンパク質・文献間の相関関係を明らかにするため、本研究ではPMCデータベースで新たな検索を実施し、756件の薬剤・タンパク質ナノ相互作用を裏付ける3,889件の固有の論文を発見した。次に、小サンプルGPT-4キューワード戦略を用いて、関連する作用機序（MOA）の説明を抽出した。最終的に、432組の薬剤とタンパク質の調節ペアについて、作用機序（MOA）データを取得しました。

人工知能に基づく定性評価に続き、研究者らは分子ドッキング、分子動力学（MD）、量子化学（QC）などの計算化学技術を用いて、候補薬とタンパク質の複合体の多段階定量評価を実施した。

従来の文献調査や実験的開発方法と比較して、サイクルタイムは70%以上短縮される。

本研究におけるすべてのAI計算は、シンガポール国立大学およびシンガポール国立スーパーコンピューティングセンターの高性能施設で実施されました。ヒト皮膚線維芽細胞（HDF）およびHaCaTケラチノサイトを対象としたものを含むすべてのin vitro実験は、シンガポール国立大学薬学・製薬工学科のレベル1バイオセーフティラボで実施されました。

研究結果は次のことを示しています糖尿病性創傷に対する候補薬の全体的な作用機序（複数の潜在的疾患）効果を優先順位付けおよび分類した結果、葉酸が総合的な（抗）治療スコアで第1位にランクされました。これは主に、その有益な作用機序と原子レベルでの強い相互作用エネルギーによるものです。葉酸は、線維芽細胞増殖因子と相互作用する際に最も顕著な治療効果を発揮し、下の図に示すように、理想的な調節効果（定性的）と強い相互作用エネルギー（定量的）の両方を示します。

葉酸-線維芽細胞増殖因子複合体において、ORCAソフトウェアを用いたB97-3c法および相殺補正による量子化学計算の結果、相互作用エネルギーは-78.126 kcal/molとなった。比較のため、Gaussian 16を用いてB3LYP-D3法および6-31+G(d,p)基底関数系で計算したところ、相互作用エネルギーは-86.20 kcal/molとなった。

葉酸と同様の機能を持つ薬剤をさらに探索するため、研究者らは半教師ありランダムフォレスト分類器と3つの異なる距離ベースの手法（ユークリッド距離、マンハッタン距離、コサイン距離）を適用し、各予測手法の推奨事項を作用機序（MOA）に基づいて統合することで、次の反復で最も有望な薬剤を特定した。このプロセスにより、…AI-CCは、医薬品開発のための反復最適化手法を提供し、動的な調整を可能にする。これは、ナノスケール薬理学という広大な分野を探求する上で、強力な推進力となる。

ヒト線維芽細胞およびケラチノサイトを用いたスクラッチアッセイでは、葉酸が創傷治癒を著しく促進することがさらに実証され、その治癒効果は上述の計算および予測結果と非常によく一致した。創傷治癒率は、未処理対照群の134.90%に達する（p<0.001）。

具体的には、ムピロシン（陽性対照）とメトホルミン（陰性対照）は実験で期待どおりの働きをし、それぞれ陽性対照と陰性対照としての役割を確認しました。アシクロビルによる治療は創傷治癒をわずかに遅らせ、陰性対照および未治療対照群と比較して有意な改善は見られませんでした。シンバスタチンは細胞毒性効果を示し、創傷治癒の遅延につながりました。コール酸による治療スコアは比較的バランスが取れており、創傷治癒促進効果は陽性対照よりも優れていました。逆に、中程度の治療効果が期待されていたピリドキサールリン酸は創傷治癒を遅延させました。

ナノ医療の一般化に関する研究では、AI-CCワークフローは、人工知能と計算化学を相乗的に活用することで、両者がいかにかけがえのない役割を果たすかを強く示している。人工知能（AI）は作用機序の制御方向（すなわち、薬剤による標的のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーション）を決定できますが、物理ベースのナノスケール相互作用エネルギー測定指標が欠けています。計算化学は相互作用の強さを定量化できますが、薬剤の疾患に対する効果が治療的か抗治療的かを判断することはできません。AI-CCの検証は、この2つの間の相補的な関係を間違いなく明らかにします。要約すると、この方法は従来の方法と比較して、文献から実験までのサイクルを701 TP3T以上短縮できます。

最後に、効果的な臨床応用を実現するためには、厳選された最良の候補物質とナノ材料送達システム（ナノ粒子やナノファイバードレッシングなど）を組み合わせることで、創傷部位への標的薬物送達の効率と治療効果をさらに向上させることができる。

研究によると、既存の研究では、葉酸で機能化されたナノ粒子が標的腫瘍への薬剤送達において顕著な効果を発揮することが実証されています。このことから、葉酸や本研究でスクリーニングされた他の候補薬を創傷標的型ナノキャリアシステムに開発することで、治療効果が向上する可能性が示唆されます。このようなナノ送達戦略は、コンピューターシミュレーションと実際の臨床ナノ医療治療との間のギャップを埋めるのに役立ち、コンピューターで予測された候補薬を臨床現場で実際に使用することを可能にします。

最後に書きます

国際糖尿病連合（IDF）のデータによると、2024年には世界中で20～79歳の成人約340万人が糖尿病またはその合併症で死亡し、この年齢層の全死因死亡の9.31%を占めた。糖尿病とその合併症は、明らかに世界的な健康上の大きな隠れた死因となっている。本研究は、AIを単に「ブラックボックススクリーニング」に頼るという従来の研究パラダイムを捨て、AI-CCを通じて人工知能、医薬品、ナノ医療、治療検証の間に解釈可能な閉ループを確立する。これにより、「メカニズムの手がかり」から「ナノスケール定量検証」、そして「in vitro機能検証」へと至る道筋が実現し、糖尿病性創傷やその他の複雑な疾患に対する医薬品開発と医薬品再利用のための新しい実用的な解決策を提供する。

シンガポール国立大学薬学部長のジョルジア・パストリン教授が強調したように、真に刺激的なのは、計算による知見をナノ医療の研究や実験的検証と効果的に結びつけることができ、より有望な治療候補を実際の臨床応用へと近づけることができる点である。

参考リンク:
1.https://medicalxpress.com/news/2026-05-ai-drug-flags-folic-acid.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/A17F9KqArPfkgqKroN6dFA