HyperAI超神経

バイオ製造はバイオエコノミーの発展を牽引する中核的な原動力です。生細胞の代謝活動を利用して幅広い製品を生産することで、持続可能な社会の発展に重要な役割を果たしています。合成生物学の発展は、効率的な菌株を構築するための強力なツールを提供してきました。バイオ製造の中核要素であるバイオリアクター工学は、インテリジェント技術との組み合わせが、その産業化に不可欠です。近年、AI、ビッグデータ、高度なセンシング技術の進歩により、バイオ製造プロセスの効率的な最適化と精密な制御において新たなブレークスルーがもたらされています。

最近、2025年に開催された第3回AIバイオエンジニアリングサマースクールで、華東科技大学バイオリアクター工学国家重点実験室の荘英平教授は、「AI による効率的なバイオ製造プロセスの支援」について自身の経験を共有しました。バイオ製造と合成生物学の関係、合成生物学製品の応用探索、インテリジェントバイオ製造技術システムの構築と実践に至るまで、この分野におけるチームの研究成果が体系的に紹介されました。

HyperAIは、荘英平教授の詳細な講演内容を、本来の趣旨を損なうことなく編集・要約しました。以下は講演の書き起こしです。

バイオ製造と合成生物学は互いに補完し合う

バイオ製造技術の本質は、さまざまな生きた細胞株がリアクター内の原料（炭素源、窒素源、デンプン、グルコースなど）を使用して、細胞代謝を通じてさまざまな生物学的製品を生産するプロセスです。合成生物学は、DBTL (設計、構築、テスト、学習) サイクルを通じて設計目標を達成し、製造方法を変更し、新製品を開発します。遺伝子編集や宿主改変などの技術革新により、バイオ製造用の効率的なシャーシ細胞が提供されましたが、実験室株の潜在能力を工業生産能力に変換するには、バイオリアクター工学のサポートが必要です。

近年の合成生物学技術の普及に伴い、バイオリアクター工学の研究は産業界の重要な焦点となっています。世界のバイオ製造産業は2025年に1,250億米ドルに達し、年平均成長率10.81%で成長すると予想されています。一方、中国のバイオ産業の年間生産額は20.1%近くの成長率を示しています。こうした背景から、同じ菌株からリアクター内でより多くの製品を生産するにはどうすればよいでしょうか。これがバイオ製造の核心的な課題です。

化粧品分野における合成生物学製品の探索

化粧品分野における合成生物学とバイオ製造の応用は比較的成熟しており、その応用範囲は広い。これは、化粧品に必要な量は微量であるため、たとえコストが高くても市場が存在するためである。例えば、天山雪蓮の大規模栽培後、少量でも関連製品の価格が大幅に上昇する可能性がある。さらに、多くの化粧品は、レスベラトロール、ナリンゲニン、コエンザイムQ10などの天然有効成分から作られている。現在、微生物によって発現できる化粧品は数百種類ありますが、その中で完全にバイオ製造されているものはほんの一握りです。

私たちのチームが研究しているβ-フェニルエタノールを例に挙げると、原料となる細菌の転換からプロセス工学研究に至るまで、その生産は一定のレベルに達しています。工業化は間近ですが、コストはまだ化学原料と同等ではありません。また、ドイツ企業向けに実施した界面活性剤プロジェクトでは、ハイスループットスクリーニングと発酵タンクの収率向上により、良好な成果を上げました。

* 用紙のアドレス:Hassing, EJ, de Groot, PA, Marquenie, VR, Pronk, JT, & Daran, JMG (2019). 中心炭素と芳香族アミノ酸の代謝を連携させ、Saccharomyces cerevisiaeにおけるde novo 2-フェニルエタノール生産を向上させる. Metabolic Engineering, 56, 165-180.

近年、植物性有効成分の研究は活発に行われています。植物細胞は様々な製品を生産することができ、その大規模培養には特殊なプロセスがあります。まずカルス組織を選別し、細胞数が増加するまで振盪培養します。植物細胞は微生物よりも酸素要求量がわずかに低いため、一定の細胞量を得るためにエアリフト培養が用いられます。

合成生物学技術は多くの化粧品に利用されており、中でもヒアルロン酸とコラーゲンは、我が国において合成生物学技術を活用した最高かつ最大の産業です。このような高付加価値製品は、合成生物学による製造により適しています。

バイオリアクターとインテリジェントバイオ製造

インテリジェントバイオ製造技術を改善し、効率を高める鍵は、「細胞と外部リアクターは2つのリアクターである」という概念を確立することにあります。細胞をバイオリアクターシステムとして考え、大規模培養を別のバイオリアクターシステムとして考えます。細胞自体は複雑な代謝システムであり、合成製品に必要な代謝経路は特異的です。プロセスエンジニアリングの核心は、構築された菌株のみに直接依存するのではなく、設計された代謝経路に沿って細胞を代謝させることです。そのためには、細胞の代謝を標的の合成経路に集中させる方法に焦点を当てる必要があります。

プロセス工学研究を進めるために、私たちはマルチパラメータ検出用のバイオリアクターを特別に開発しました。これは、バイオリアクター工学の国家重点実験室の特徴でもあります。この技術システムは、細菌叢と温度の日常的な検出に加えて、発酵液の量も監視し、さらに重要なことに、プロトンメーターを使用して発酵液の排ガスを検出します。細胞代謝を酸素消費量および二酸化炭素生成量と相関させることにより、異なる代謝経路における排出データの違いを発見しました。

センサーの助けを借りて、私たちは生物学的発酵プロセスについて徐々に理解を深めています。私の指導教官である張思良教授は、20年以上前に次のように提唱しました。生物学的発酵プロセスは、遺伝子、細胞、リアクターから構成されるマルチスケールの複雑なシステムです。リアクターの動作条件の変化により代謝経路が変化し生産に影響が出る可能性があり、バイオリアクターはさまざまな経路で細胞がどのように動作するかを理解する鍵となります。

リアクターの設計も非常に重要です。細胞代謝の栄養ニーズを満たす必要があるからです。発酵中、炭素、窒素、リンは細胞の増殖に不可欠な栄養素であり、バランスの取れた供給が必要です。炭素は細胞の成長、細菌の維持、生成物の合成をサポートするだけでなく、エネルギーも提供します。窒素とリンは細菌の成長に主に必要です。栄養素は細菌の成長を保証し、基質供給戦略はすべての細菌が高い活性を維持し、代謝物を効率的に合成することを保証できます。一次代謝（アミノ酸や有機酸など）と二次代謝（抗生物質や遺伝子組み換え細菌の生成物など）はどちらも、細菌の存在量と収量の関係を制御するための重要な研究分野です。下の実験図に示すように、酸素消費率の高いグループは実際に収量が低く、高濃度を追求するよりも、必要に応じて基質を供給することの方が重要であることがわかります。

インテリジェントバイオ製造技術システム：知覚・分析・制御のフルチェーンイノベーション

インテリジェント時代に入り、インテリジェントバイオ製造の全体的な考え方は、細胞の複雑な代謝プロセスを中心に展開されます。その核心は、インテリジェントな認識、インテリジェントな分析、インテリジェントな規制のインテリジェントなフルチェーンイノベーションシステムを実現することにあります。

効率的な発酵は主に流加発酵であるため、正確な供給のためにプロセス特性を包括的に理解する必要があるため、インテリジェントな認識が基礎となります。高度なセンサー検出により代謝を全面的に監視できる、バイオ製造プロセス用のインテリジェントセンシングシステムが開発されました。インテリジェントセンシングは、当初は細菌叢、温度、撹拌といった基本パラメータの検出から、排ガス質量分析計（好気性発酵の重要なパラメータである排気酸素、二酸化炭素、および関連速度の測定）の利用へと進化しました。近年では、オンライン生細胞センサー、オンラインラマン分光計、近赤外線分光計が導入されています。現在、オンライン近赤外線および中赤外線技術は、発酵槽の窓を通して関連データを取得する非接触検出のために推進されています。電子鼻は発酵排気の代謝特性を検出し、低磁場核磁気共鳴は基質と生成物を検出します。これらの技術により、これまで測定不可能だった発酵プロセスが測定可能になり、検出効率は数時間から数秒へと向上し、従来のオフライン検出の頻度をはるかに上回っています。

インテリジェントな分析プロセス、まず、多元異種データの標準化とデータベース構築を通じて、細胞代謝に敏感な因子を迅速かつ動的に分析し、最終的に生物学的プロセス状態の時系列モニタリングと可視化を実現します。センシティブな要因は、当初は専門家の経験に依存していましたが、インテリジェントなデータ分析へと進化しました。そのため、データサイエンスは、知覚と制御を結びつける上で非常に重要になっています。研究では、膨大なデータからモデリングを行い、重要な制御ポイントを特定する必要があります。例えば、燃料用エタノール発酵のケースでは、100バッチを超える履歴データとプロセスデータを次元削減・拡張アルゴリズムを用いて処理・フィルタリングし、約60～70バッチの有効データを保持しました。これにより、良好、中程度、不良な発酵条件とそれに対応する領域を特定し、プロセスの最適化に役立てることができます。

インテリジェント制御を使用すると、データモデルを細胞代謝の特性を持つ特定のモデルと組み合わせ、最終的には制限経路の結果指向の予測、有効性の迅速な検証、動的かつ正確な制御を実現する必要があります。制御戦略は、手作業による試行錯誤からモデル駆動型のインテリジェント制御へと進化しました。インテリジェントバイオ製造をサポートするため、当研究所は全自動インテリジェントバイオリアクターを備え、製品ごとに異なるモデルを使用しています。標準センサーには、酸素、pH、ラマン分光計、排気光度計などがあります。専用ソフトウェアは、細胞の生理学的特性と代謝特性を可視化し、離散パラメータを統合・計算することで、データの信頼性を高め、効率的な制御を可能にします。

新製品のインテリジェントイノベーションに関して、ここでは2つの研究例を紹介します。

1つ目はβ-フェニルエタノールです。バニリンに次いで2番目に人気のある香料として、幅広い用途があります。コスト面では、化学合成されたβ-フェニルエタノールは1キログラムあたり約3.8ドルであるのに対し、天然β-フェニルエタノールは1キログラムあたり1,000ドルにもなります。現在の生合成価格は1キログラムあたり約200ドルであるため、化学合成製品は依然として大きな市場シェアを占めています。化学的手法から生物学的手法への置き換えを促進するため、研究チームは、適応進化を用いて優れた菌株を選抜し、代謝工学的形質転換と組み合わせてプロセス制御の要点を探求するなど、様々な課題に取り組んできました。製品の毒性のため、比較的複雑なプロセスである発酵タンク内で直接製品を抽出することも検討しました。最終的に、AIに基づく動的最適化を実現し、収量を1リットルあたり20グラムにまで引き上げました。従来の生物学的手法と比較して製造コストは削減されましたが、依然として化学的手法との差は残っています。

2つ目の事例はグルタチオンに関する研究です。本研究では、酵母におけるグルタチオン発現を増強するために、様々なセンサーを用いることに焦点を当てました。具体的には、電子鼻を用いてグルタチオン培養の代謝副産物であるエタノールを検出し、エタノール濃度の変化と最終的なグルタチオン生産量との関係を調査しました。広範囲にわたる実験の結果、エタノール濃度が約1.5のとき、グルタチオン濃度は4g/Lに達し、ピークTP3Tは66.741となり、比較的高い合成速度を示すことが明らかになりました。

事例：産業規模でのインテリジェントな最適化の実践

工業規模のバイオ製造においても、インテリジェントな最適化と制御の典型的な応用事例が数多くあります。

1つ目はエリスロマイシンの製造です。エリスロマイシンはマクロライド系抗生物質であり、その誘導体であるクラリスロマイシンやアジスロマイシンなどが広く使用されています。発酵プロセスでは、さまざまなセンサーを使用して、マクロ的な生理学的代謝特性と特徴を、極めて高い効率で全方位的、リアルタイム、オンライン、多次元的に検出します。糖分、アルコール、油分の濃度測定時間は、従来の方法では12時間かかっていましたが、わずか2分に短縮されました。370トンのエリスロマイシン発酵槽から100バッチ以上のフルパラメータデータをモデル化することで、エリスロマイシン発酵ユニットは発酵プロセスにおいて細菌濃度、粘度、化学効力と最も強く相関していることが最終的に判明しました。細菌濃度と化学効力のこの高い相関モデルに基づき、370トン発酵槽への糖分、窒素、油分の供給量はコンピューターで決定されます。これにより、より正確な供給量が可能になり、発酵ユニット数と全体的な収量が向上します。供給量の削減だけでも年間1,000万人民元の節約となり、会社の年間利益は少なくとも6,000万人民元増加します。

2つ目は燃料用エタノール生産です。燃料用エタノール発酵プロセスにおいても、先進的なセンサーとモデリングを活用し、電子鼻、生細胞、オンラインラマンなどの先進的なセンシング技術を統合することで、産業用エタノール発酵システムの主要指標のリアルタイムモニタリングを実現しています。電子鼻の検出時間はHPLCの40倍短いです。データ駆動型アプローチにより、最終的に最適な制御パラメータはグルコース濃度であることが明らかになりました。さらに、この情報を工場の既存オペレーションと統合することで、温度が第二の重要な制御要因であり、温度制御によってエタノール収量が向上することがわかりました。循環量の増加と温度制御により、エタノール生産量は3%以上増加し、年間約6,000万元の直接的な経済効果を生み出しました。このプロジェクトにより、当社は業界で唯一、全国的に認められたグリーンスマートファクトリーとなりました。

最後に、狂犬病ワクチン製造のための大規模動物細胞培養に取り組んでいます。BHK-21細胞培養を例に挙げると、グルコースとグルタミンは最も重要な2つの基質ですが、これまでは工業規模でこれらの濃度を低レベルに制御することが困難でした。オンラインラマン分光技術とオンライン生細胞検出を用いることで、これら2つの基質に加え、ピルビン酸の濃度も低レベルに制御することに成功しました。細胞培養における副産物乳酸およびアンモニアの蓄積はそれぞれ約 20% 減少しました。その結果、工程中のpH調整は基本的に不要となり、細胞培養サイクルは24時間から36時間に延長され、細胞量が増加し、ウイルス力価は大幅に向上し、高糖対照群の10倍、手動フロー添加群の1.4倍に達しました。これにより、労働強度が低減し、人為的ミスが回避され、生産プロセス全体のインテリジェント化と自動化が実現しました。

荘英平教授について

この共有セッションのゲストスピーカーは、華東理工大学青島イノベーション研究所所長、国家生化学工学技術研究センター（上海）所長、生物学および医学の「863」産業バイオテクノロジー専門家、中国化学工業工学協会生化学工学専門委員会副委員長、上海微生物学会副会長を現在務める荘英平教授です。

彼女は長年、発酵プロセスの最適化とスケールアップの研究に従事し、「973」プロジェクトのプロジェクトリーダー、上海市科学技術委員会の拠点建設プロジェクト「上海バイオプロセスエンジニアリング専門サービスプラットフォームの再構築」のプロジェクトリーダーを務めました。2021年には、「グリーンバイオ製造」プログラムの重点研究プロジェクト「バイオリアクターとインテリジェントバイオ製造」に承認されました。長年の研究において、彼女と研究チームは産業バイオプロセスの基礎研究、重点共通技術研究、技術推進において多くの取り組みを行ってきました。マルチスケール発酵プロセスパラメータ相関分析の理論的手法に基づき、細胞生理特性とリアクター流動場特性、および関連機器を組み合わせた産業バイオプロセスの最適化とスケールアップの理論と手法を開発しました。これらの理論と方法は、エリスロマイシンやセファロスポリンCなど、数十種類の工業用発酵製品に応用され、成功を収めています。近年、彼女はインテリジェントバイオ製造という新しい概念を提唱し、継続的に実践し、我が国の工業用バイオ製造分野の技術進歩に継続的に貢献しています。国家科学技術進歩二等賞を3回受賞し、近年では上海科学技術進歩、軽工業連合会、教育部などから三度の二等賞を受賞しています。責任著者として、Trends in BiotechnologyなどのSCIジャーナルに30以上の論文を発表し、30以上の発明特許を取得しています。

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