Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ont transformé le paysage du traitement du cancer ; cependant, leur efficacité varie considérablement d’un patient à l’autre. Même avec le même inhibiteur de point de contrôle immunitaire, des différences significatives persistent entre les patients. Certains obtiennent une rémission à long terme, tandis que d’autres ne présentent quasiment aucune réponse au traitement. Par conséquent, il est crucial d’améliorer la capacité prédictive des réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et d’identifier les mécanismes clés influençant la réponse et la résistance au traitement.Elle est essentielle pour orienter les traitements individualisés et améliorer les résultats pour les patients.

Actuellement, la recherche clinique explore divers biomarqueurs pour prédire l'efficacité de l'immunothérapie. Parmi eux, la charge mutationnelle tumorale (CMT) et l'immunomarquage du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) sont utilisés dans certaines décisions cliniques ; cependant, ces indicateurs présentent encore des limitations importantes. Avec le développement des technologies de séquençage à haut débit, le séquençage de l'ARN (RNA-seq) offre une nouvelle approche pour observer le statut immunitaire des tumeurs.Cependant, extraire les schémas biologiques réellement pertinents pour la réponse au traitement à partir de dizaines de milliers de données d'expression génique reste un défi de taille.

Dans ce contexte, une équipe de recherche de la Harvard Medical School, de Roche Pharmaceuticals et de l'Université du Zhejiang a proposé COMPASS, un modèle de base pancancéreux. Ce modèle a été entraîné sur 10 184 échantillons tumoraux provenant de 33 types de cancer et évalué dans 16 cohortes cliniques couvrant 7 types de cancer et 6 inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les résultats ont montré que COMPASS surpassait en moyenne 22 méthodes existantes, améliorant la précision des prédictions de 8,51 TP3T en moyenne et l'aire sous la courbe précision-rappel (AUPRC) de 15,71 TP3T dans différentes cohortes. De plus, COMPASS peut être généralisé à des types de cancer et à des schémas thérapeutiques non couverts par la phase d'optimisation, et s'avère prometteur pour l'aide à la sélection des indications de traitement et la stratification des patients.

Les résultats de cette recherche, intitulée « Une IA généralisable prédit les résultats de l'immunothérapie pour différents cancers et traitements », ont été publiés dans Nature Medicine.

Points saillants de la recherche

• COMPASS utilise un transformateur de goulot d'étranglement conceptuel pour prédire la réponse à l'immunothérapie en fonction des données transcriptomiques tumorales globales.
• COMPASS code l'expression des gènes à l'aide de 44 concepts immunitaires basés sur la biologie, couvrant des processus biologiques clés tels que les états des cellules immunitaires, les interactions tumeur-microenvironnement et les voies de signalisation.
• COMPASS peut non seulement prédire les réponses à l'immunothérapie, mais aussi fournir des indices sur les hypothèses mécanistiques pour la conception d'essais cliniques et la recherche en médecine translationnelle.

Adresse du document :

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7

Des ensembles de données à grande échelle couvrant de multiples types de cancer et options de traitement

Afin de construire un modèle doté de capacités de généralisation, l'équipe de recherche ne s'est pas limitée à un seul type de cancer ou à des données d'essai clinique uniques, mais a intégré des données transcriptomiques et des cohortes d'immunothérapie provenant de multiples bases de données publiques.

Lors de la phase de pré-entraînement du modèle, l'équipe de recherche a utilisé des données de séquençage d'ARN pancancéreux issues de la base de données TCGA (The Cancer Genome Atlas). Les données initiales comprenaient 11 274 échantillons et 60 660 gènes. Après exclusion des échantillons de tissus sains, des échantillons provenant de patients déjà traités et des échantillons non fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine (non-FFPE), les données ont été agrégées au niveau du patient en fonction du « code-barres patient bcr ».Au final, 15 672 gènes codant des protéines ont été sélectionnés comme données d'entrée du modèle.

Par la suite, afin d'entraîner le modèle à prédire la capacité à répondre à l'immunothérapie,L'équipe de recherche a également recueilli des données de séquençage d'ARN en masse avant traitement (séquençage d'ARN en masse) et des résultats de traitement clinique auprès de 1 133 patients dans 16 cohortes cliniques (voir figure ci-dessous).

Ces cohortes couvrent sept types de cancer, dont le cancer de la vessie, le carcinome rénal à cellules claires, le mélanome, l'adénocarcinome pulmonaire, le carcinome épidermoïde pulmonaire, le cancer de l'estomac et le glioblastome. Concernant les protocoles de traitement, les données incluent diverses approches thérapeutiques par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment les thérapies anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 et les thérapies combinées.

La taille des cohortes variait de 16 à 298 patients, et les patients étaient répartis en fonction des résultats du traitement :

Répondants : 346 personnes, représentant 30,51 % des TP3T, y compris les patients en rémission complète ou partielle ;

Non-répondants : 787 personnes, représentant 69,5 % de %, y compris les patients atteints d'une maladie progressive ou d'une maladie stable.

Cet ensemble de données couvre la forte hétérogénéité résultant des différentes indications de cancer, des schémas thérapeutiques, des plateformes de séquençage et des protocoles de recherche.

BOUSSOLE Un modèle de base applicable à tous les types de cancer

COMPASS est un modèle de base pancancéreux applicable à tous les types de cancer. Ce modèle apprend des concepts interprétables liés à l'immunité tumorale à partir de données transcriptomiques. COMPASS utilise une architecture conceptuelle à goulot d'étranglement, cartographiant les données transcriptomiques des patients à travers une série de concepts biologiques compréhensibles par l'humain. Par exemple, en analyse d'images rétiniennes, de tels modèles peuvent d'abord prédire des atlas tissulaires et lésionnels, puis utiliser ces prédictions intermédiaires pour faciliter le triage diagnostique.

Le modèle COMPASS se compose de trois parties principales, et son architecture globale est illustrée dans la figure ci-dessous :

• Modèle de langage génétique (G)LM):En tant qu'encodeur du modèle, il est utilisé pour générer des représentations contextuelles des gènes individuels ;
• Projecteur hiérarchique :Cela implique de traduire les représentations au niveau des gènes en concepts biologiques de niveau supérieur, notamment les types de cellules immunitaires et les voies de signalisation.
• Classificateur :La prédiction de la réponse à l'immunothérapie est réalisée sur la base d'une représentation conceptuelle.

① Modèle de langage génétique basé sur Transformer

L'équipe de recherche s'est inspirée de l'architecture Transformer en traitement automatique du langage naturel, considérant chaque gène comme un « jeton » et utilisant le modèle pour apprendre les relations contextuelles entre différents gènes. Contrairement aux mots d'une langue, qui ont un ordre fixe, les données d'expression génique sont intrinsèquement désordonnées. Par conséquent, COMPASS introduit des biais de position des gènes apprenables, permettant au modèle d'apprendre automatiquement les associations potentielles entre différents gènes à partir des données d'entraînement.

② Projecteur hiérarchique basé sur des concepts

COMPASS suit le paradigme du goulot d'étranglement conceptuel. Dans ce paradigme, les données d'entrée ne sont pas directement mappées des caractéristiques latentes aux résultats prédits, mais passent d'abord par une couche conceptuelle compréhensible par l'humain. COMPASS a été le premier à introduire cette architecture dans le domaine de l'analyse du transcriptome du cancer, en utilisant des ensembles de gènes liés à l'immunité et en établissant une relation de mappage hiérarchique gène → ensemble de gènes → concept pour caractériser le microenvironnement immunitaire tumoral de chaque patient.

③ Module de prédiction

COMPASS exploite ces caractéristiques du système immunitaire pour prédire la probabilité de réponse après une immunothérapie. Le modèle prend également en charge plusieurs méthodes d'adaptation, notamment la prédiction sans entraînement (NFT), l'ajustement fin léger (LFT) qui modifie uniquement la couche de classification, l'ajustement fin partiel des paramètres (PFT) et l'ajustement fin complet du modèle (FFT).

De plus, l'équipe de recherche a proposé une stratégie d'ajustement fin en plusieurs étapes (MSFT). Cette méthode utilise d'abord des données d'immunothérapie pancancéreuse pour identifier les schémas généraux de réponse immunitaire, puis optimise le modèle pour des médicaments ou des types de cancer spécifiques, améliorant ainsi sa capacité prédictive dans de nouveaux scénarios de traitement.

COMPASS démontre ses avantages en matière de prédiction inter-cancers et inter-médicaments.

De nombreuses études ont démontré que COMPASS présente de solides capacités de prédiction dans divers scénarios de test.

1. COMPASS atteint des performances prédictives de premier plan dans 16 cohortes d'immunothérapie.

Des chercheurs ont comparé COMPASS à 22 méthodes couramment utilisées pour prédire les réponses aux ICI dans 16 cohortes cliniques. Ces méthodes incluaient des modèles de prédiction monogéniques, des méthodes de score immunographique et des modèles de prédiction basés sur les réseaux et l'apprentissage automatique. La performance des modèles a été évaluée à l'aide de la précision, de l'aire sous la courbe de précision-rappel (AUPRC), de l'aire sous la courbe ROC (AUROC) et du coefficient de corrélation de Matthews (MCC).

Comme le montre la figure ci-dessus, COMPASS surpasse nettement les méthodes de prédiction de réponse ICI existantes, et ce, pour toutes les tailles de file d'attente et tous les indicateurs d'évaluation.Parmi eux, le mode partiellement ajusté (COMPASS-PFT) et le mode de sondage linéaire (COMPASS-LFT) ont systématiquement obtenu les meilleures performances de prédiction globales.

Comparativement à la méthode classée deuxième :

COMPASS-PFT et COMPASS-LFT ont amélioré la précision du TP3T de 8,51 % en moyenne.

L'AUPRC moyenne du TP3T a été améliorée de 15,71.

En moyenne, l'indice MCC du TP3T a été amélioré de 12,31 %.

Ces résultats démontrent que COMPASS possède un pouvoir prédictif supérieur pour prédire les réponses à l'immunothérapie. Les performances du modèle sont restées stables dans les cohortes cliniques de grande, moyenne et petite taille, COMPASS-PFT et COMPASS-LFT affichant systématiquement des performances supérieures dans différents contextes d'application.

2. COMPASS démontre une capacité de généralisation à la fois au sein des cohortes d'immunothérapie et entre elles.

Les chercheurs ont ensuite évalué la précision de COMPASS pour prédire les réponses à l'immunothérapie lorsque les données d'entraînement provenaient d'une seule cohorte. L'étude a utilisé deux stratégies d'évaluation de référence : la validation croisée intra-cohorte par exclusion d'un patient et le transfert inter-cohortes entre études.

Dans la validation basée sur les files d'attente, COMPASS a obtenu les meilleures performances moyennes sur l'ensemble des files d'attente (des résultats partiels sont présentés dans la figure ci-dessous).Cependant, les performances du modèle varient selon le contexte d'application. Dans certaines cohortes et pour certaines comparaisons précision-rappel, les méthodes existantes restent plus performantes que COMPASS. Parmi elles, COMPASS-PFT, COMPASS-LFT et COMPASS-FFT ont obtenu la meilleure précision dans les cohortes de taille moyenne et importante ; pour les petites cohortes (moins de 30 patients), la version sans ajustement (COMPASS-NFT) a donné les meilleurs résultats.

Dans l'analyse de transfert inter-cohortes, les chercheurs ont utilisé un modèle entraîné sur une cohorte pour prédire les réponses au traitement dans une autre cohorte différente, réalisant un total de 240 évaluations de transfert de cohortes par paires.Les résultats ont montré que COMPASS-LFT a obtenu les meilleurs résultats, en réussissant 163 transferts de modèles sur 240 tâches de transfert ; suivi par COMPASS-PFT, qui a réussi 155 transferts de modèles.Ces performances surpassent nettement les meilleures méthodes publiées précédemment, notamment : PGM : 130/240 transferts réussis ; Teff : 118/240 transferts réussis ; NetBio : 117/240 transferts réussis. La précision globale des prédictions et les résultats AUPRC sont présentés dans la figure ci-dessous :

3. COMPASS a démontré de solides capacités à prédire les options de traitement croisées.

Dans les tâches de prédiction inter-indications (comme illustré dans la figure ci-dessous), COMPASS-PFT peut identifier les patients présentant une réponse au traitement pour des types de cancer non inclus dans les données d'entraînement. Par exemple, même après exclusion de l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) des données d'entraînement, COMPASS-PFT atteint une précision de prédiction de 76,51 % (TP3T) dans une cohorte de test indépendante.Ce résultat indique que COMPASS peut identifier des caractéristiques clés universelles dans le processus immunitaire anti-tumoral, plutôt que de capturer des changements transcriptionnels spécifiques à un type de cancer particulier.

COMPASS-PFT a également démontré une bonne capacité de généralisation lors d'évaluations croisées entre différents schémas thérapeutiques et cibles de points de contrôle immunitaire (comme illustré dans la figure ci-dessous). Par exemple, lorsque le modèle a été entraîné uniquement sur la cohorte de patients traités par anti-PD-1/PD-L1, COMPASS-PFT a pu prédire la réponse des patients recevant un traitement anti-CTLA-4, avec une précision de 70,81 % (TP3T).Ce résultat suggère l'existence de mécanismes immunitaires communs entre différentes thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, et COMPASS est capable de détecter ces caractéristiques communes.

L'étude a ensuite testé la capacité de généralisation du modèle en fonction de différents facteurs techniques, et les résultats ont montré que :COMPASS-PFT maintient des performances stables, tandis que les méthodes basées sur la signature génétique sont sensibles aux différences entre les plateformes de séquençage et les sources d'échantillons.Cela indique que COMPASS s'adapte non seulement à l'hétérogénéité clinique complexe, mais possède également une plus grande capacité de généralisation à travers différentes conditions techniques.

Conclusion

Aujourd'hui, l'immunothérapie entre dans une nouvelle ère de précision accrue. Auparavant, la recherche clinique s'appuyait fortement sur des indicateurs isolés pour évaluer le bénéfice potentiel pour le patient, tels que les niveaux d'expression de PD-L1 ou la charge mutationnelle tumorale (TMB). Or, le système immunitaire tumoral est un réseau extrêmement complexe et dynamique, et un indicateur unique ne peut décrire pleinement l'état immunitaire réel d'un patient. COMPASS propose une approche novatrice : l'utilisation de l'intelligence artificielle pour identifier des schémas immunitaires complexes à partir de données transcriptomiques à grande échelle et traduire ces schémas en concepts biologiques interprétables.

Bien entendu, l'équipe de recherche a également souligné que COMPASS demeure un outil exploratoire. Le modèle reposant sur des données RNA-seq en masse, sa résolution spatiale est limitée et certains signaux de cellules immunitaires peu abondants peuvent être masqués. De plus, des essais cliniques prospectifs supplémentaires sont nécessaires pour valider le modèle avant son intégration effective dans les systèmes d'aide à la décision clinique. Toutefois, du point de vue du développement technologique, COMPASS représente une orientation importante : l'IA médicale de demain devra non seulement améliorer la précision des prédictions, mais aussi aider les médecins à comprendre les mécanismes des maladies et fournir des données probantes plus transparentes et fiables pour un traitement personnalisé.

Références :

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7