L'IA Permet Une Biofabrication Efficace, En Explorant De Nouveaux Paradigmes De Production Intelligente Grâce À La Recherche Sur Le Β-phényléthanol Et Le Glutathion

La bioproduction est un moteur essentiel du développement de la bioéconomie. En exploitant les activités métaboliques des cellules vivantes pour produire une large gamme de produits, elle joue un rôle crucial dans le développement social durable. L'essor de la biologie synthétique a fourni des outils puissants pour la construction de souches efficaces. L'ingénierie des bioréacteurs, composante essentielle de la bioproduction, combinée aux technologies intelligentes, est cruciale pour son industrialisation. Ces dernières années, les avancées de l'IA, du big data et des technologies de détection avancées ont permis de nouvelles avancées dans l'optimisation efficace et le contrôle précis des procédés de bioproduction.

Récemment, lors de la 3e École d'été sur l'IA pour la bio-ingénierie en 2025,**La professeure Zhuang Yingping du Laboratoire national clé d'ingénierie des bioréacteurs de l'Université des sciences et technologies de Chine orientale a partagé son expérience sur « L'IA aide les processus de biofabrication efficaces ».**De la relation entre la biofabrication et la biologie synthétique, à l'exploration des applications des produits de biologie synthétique, jusqu'à la construction et la pratique de systèmes technologiques de biofabrication intelligents, les résultats de recherche de l'équipe dans ce domaine ont été systématiquement présentés.

HyperAI a compilé et résumé les propos approfondis du professeur Zhuang Yingping sans en compromettre l'intention initiale. Voici la transcription de son discours.

La biofabrication et la biologie synthétique se complètent

L’essence de la technologie de biofabrication est le processus dans lequel diverses lignées cellulaires vivantes utilisent des matières premières (telles que des sources de carbone, des sources d’azote, de l’amidon, du glucose, etc.) dans des réacteurs pour produire divers produits biologiques par le biais du métabolisme cellulaire.**La biologie synthétique permet d'atteindre des objectifs de conception, de modifier les méthodes de production et de développer de nouveaux produits grâce au cycle DBTL (Design-Build-Test-Learn).**Les avancées technologiques telles que l'édition génétique et la modification de l'hôte ont fourni des cellules de châssis efficaces pour la biofabrication - mais la conversion du potentiel des souches de laboratoire en capacité de production industrielle nécessite le soutien de l'ingénierie des bioréacteurs.

Avec la popularité de la biologie synthétique ces dernières années, la recherche sur l'ingénierie des bioréacteurs est devenue un axe majeur du secteur. Le secteur mondial de la bioproduction devrait atteindre 125 milliards de dollars US en 2025, avec un taux de croissance annuel composé de 10,81 % ; la valeur de la production annuelle de la bioindustrie chinoise progresse de près de 20,1 %. Dans ce contexte,Comment faire en sorte qu'une même souche produise davantage de produits dans un réacteur ? C'est la question centrale de la bioproduction.

Exploration des produits de biologie synthétique dans le domaine cosmétique

L'application de la biologie synthétique et de la bioproduction dans le secteur cosmétique est relativement mature et offre un large éventail d'applications. En effet, les cosmétiques nécessitent de faibles quantités et, même si leur coût est élevé, il existe toujours un marché. Par exemple, après la culture à grande échelle du lotus des neiges de Tianshan, une petite quantité suffit à faire grimper significativement le prix des produits dérivés. De plus, de nombreux produits cosmétiques sont dérivés d'ingrédients actifs naturels, tels que le resvératrol, la naringénine, la coenzyme Q10, etc.Bien qu’il existe actuellement des centaines de cosmétiques pouvant être exprimés par des micro-organismes, seule une poignée d’entre eux sont véritablement entièrement biofabriqués.

Prenons l'exemple du β-phényléthanol étudié par notre équipe : de la transformation des bactéries d'origine à la recherche en génie des procédés, sa production a atteint un certain niveau. Bien qu'elle soit proche de l'industrialisation, son coût n'est pas encore comparable à celui des sources chimiques. De plus, le projet sur les tensioactifs que nous avons mené pour une entreprise allemande a obtenu de bons résultats grâce au criblage à haut débit et à l'amélioration du rendement des cuves de fermentation.

* **Adresse du document :**Hassing, EJ, de Groot, PA, Marquenie, VR, Pronk, JT, & Daran, JMG (2019). Connecter les métabolismes du carbone central et des acides aminés aromatiques pour améliorer la production de novo de 2-phényléthanol chez Saccharomyces cerevisiae. Ingénierie métabolique, 56, 165-180.

Les principes actifs végétaux ont fait l'objet de recherches approfondies ces dernières années. Les cellules végétales peuvent produire une grande variété de produits, et leur culture à grande échelle suit un processus spécifique : le tissu cal est d'abord trié, puis cultivé sur un agitateur jusqu'à ce que le nombre de cellules augmente. Les cellules végétales ayant des besoins en oxygène légèrement inférieurs à ceux des micro-organismes, la culture par air lift est utilisée pour atteindre une certaine masse cellulaire.

La biologie synthétique est utilisée dans de nombreux produits cosmétiques, notamment l'acide hyaluronique et le collagène, deux industries parmi les plus performantes et les plus importantes de mon pays. Ces produits à forte valeur ajoutée sont particulièrement adaptés à la fabrication par biologie synthétique.

Bioréacteurs et biofabrication intelligente

La clé pour améliorer la technologie de biofabrication intelligente et ainsi accroître l’efficacité réside dans l’établissement du concept selon lequel « les cellules et les réacteurs externes sont deux réacteurs ».**Considérez les cellules comme un système de bioréacteur et la culture à grande échelle comme un autre système de bioréacteur.**Les cellules sont elles-mêmes des systèmes métaboliques complexes, et les voies métaboliques nécessaires à la synthèse des produits sont spécifiques. L'ingénierie des procédés repose sur l'accompagnement des cellules pour qu'elles métabolisent les produits selon des voies métaboliques prédéfinies, plutôt que de s'appuyer uniquement sur des souches artificielles pour la production directe. Cela nécessite de se concentrer sur la manière dont le métabolisme cellulaire se concentre sur la voie de synthèse ciblée.

Pour faire progresser la recherche en ingénierie des procédés, nous avons spécialement développé un bioréacteur pour la détection multiparamètres, qui est également une caractéristique du Laboratoire national clé d'ingénierie des bioréacteurs.**En plus de la détection de routine de la flore bactérienne et de la température, le système technologique surveille également le volume du liquide de fermentation et, plus important encore, utilise un compteur de protons pour détecter le gaz résiduel du liquide de fermentation.**En corrélant le métabolisme cellulaire avec la consommation d’oxygène et la production de dioxyde de carbone, nous avons trouvé des différences dans les données d’échappement pour différentes voies métaboliques.

Grâce aux capteurs, nous acquérons progressivement une compréhension plus approfondie du processus de fermentation biologique. Mon mentor, le professeur Zhang Siliang, a avancé il y a plus de 20 ans que**Le processus de fermentation biologique est un système complexe à plusieurs échelles composé de gènes, de cellules et de réacteurs.**Les changements dans les conditions de fonctionnement du réacteur peuvent modifier les voies métaboliques et affecter la production, et les bioréacteurs sont essentiels pour comprendre comment les cellules se comportent dans différentes voies.

La conception du réacteur est également cruciale, car elle doit répondre aux besoins en nutriments du métabolisme cellulaire. Pendant la fermentation, le carbone, l'azote et le phosphore sont des nutriments essentiels à la croissance cellulaire et nécessitent un apport équilibré. Le carbone favorise non seulement la croissance cellulaire, le maintien des bactéries et la synthèse des produits, mais fournit également de l'énergie. L'azote et le phosphore sont essentiels à la croissance bactérienne. Les nutriments garantissent la croissance bactérienne, et une stratégie d'alimentation en substrat permet à toutes les bactéries de maintenir une activité élevée et de synthétiser efficacement leurs métabolites. Le métabolisme primaire (tel que les acides aminés et les acides organiques) et le métabolisme secondaire (tels que les antibiotiques et les produits de bactéries génétiquement modifiées) sont des domaines de recherche clés pour contrôler la relation entre l'abondance bactérienne et le rendement. Comme le montre la figure expérimentale ci-dessous, le groupe présentant une consommation d'oxygène élevée a en réalité un faible rendement, ce qui démontre qu'il est plus important d'alimenter en substrat à la demande que de rechercher des concentrations élevées.

Système de technologie de biofabrication intelligente : innovation complète de la chaîne de perception-analyse-régulation

En entrant dans l’ère intelligente, l’idée globale de la biofabrication intelligente s’articule autour des processus métaboliques complexes des cellules.L’essentiel réside dans la réalisation d’un système d’innovation intelligent à chaîne complète de perception intelligente, d’analyse intelligente et de régulation intelligente.

La perception intelligente est la base, car une fermentation efficace est principalement une fermentation par lots alimentés, nécessitant une compréhension globale des caractéristiques du processus pour une alimentation précise.**Un système de détection intelligent pour les processus de biofabrication a été développé, qui permet une surveillance complète du métabolisme grâce à une détection avancée des capteurs.**La détection intelligente a évolué, passant de la détection initiale de paramètres fondamentaux tels que la flore bactérienne, la température et l'agitation à l'utilisation de spectromètres de masse des gaz d'échappement (mesurant l'oxygène, le dioxyde de carbone et les taux associés – paramètres critiques de la fermentation aérobie). Ces dernières années, des capteurs de cellules vivantes en ligne, des spectromètres Raman en ligne et des spectromètres proche infrarouge ont été introduits. Actuellement, les technologies en ligne proche et moyen infrarouge sont promues pour la détection sans contact, permettant d'acquérir des données pertinentes à travers la fenêtre du fermenteur. Les nez électroniques peuvent détecter les signatures métaboliques des gaz d'échappement de fermentation, et la résonance magnétique nucléaire à faible champ peut détecter les substrats et les produits. Ces technologies ont rendu mesurables des processus de fermentation auparavant impossibles à mesurer, augmentant l'efficacité de la détection de quelques heures à quelques secondes, dépassant largement la fréquence de la détection hors ligne traditionnelle.

Processus d'analyse intelligent,**Tout d'abord, grâce à la standardisation des données hétérogènes multi-sources et à la construction de bases de données, les facteurs sensibles au métabolisme cellulaire sont analysés rapidement et dynamiquement, et enfin, la surveillance des séries chronologiques et la visualisation de l'état du processus biologique sont réalisées.**Les facteurs sensibles ont évolué, passant d'une simple expertise à une analyse intelligente des données. La science des données est donc devenue essentielle pour relier perception et contrôle. La recherche nécessite d'identifier les points de contrôle clés grâce à la modélisation de volumes massifs de données. Par exemple, dans le cas de la fermentation de l'éthanol-carburant, plus de 100 lots de données historiques et de processus ont été traités et filtrés à l'aide d'un algorithme de réduction et d'expansion de la dimensionnalité, conservant environ 60 à 70 lots de données valides. Cela permet de déterminer les conditions de fermentation bonnes, moyennes et mauvaises, ainsi que les régions correspondantes, guidant ainsi l'optimisation du processus.

Lorsque le contrôle intelligent est utilisé,**Il est nécessaire de combiner le modèle de données avec un modèle spécifique qui présente les caractéristiques du métabolisme cellulaire et, en fin de compte, d'obtenir une prédiction axée sur les résultats des voies restrictives, une vérification rapide de l'efficacité et une régulation dynamique et précise.**Les stratégies de contrôle ont évolué, passant d'une approche manuelle par essais et erreurs à une régulation intelligente pilotée par modèles. Pour soutenir la biofabrication intelligente, le laboratoire est équipé de bioréacteurs intelligents entièrement automatisés, utilisant différents modèles pour différents produits. Les capteurs standard incluent des photomètres à oxygène, pH, Raman et d'échappement. Un logiciel spécialisé visualise les caractéristiques physiologiques et métaboliques cellulaires, intègre et calcule des paramètres discrets et rend les données plus convaincantes, facilitant ainsi une régulation efficace.

En ce qui concerne l’innovation intelligente de nouveaux produits, je donnerai ici deux exemples de recherche.

**Le premier est le β-phényléthanol,**Deuxième arôme le plus populaire après la vanilline, il offre un large éventail d'applications. En termes de coût, le β-phényléthanol synthétisé chimiquement coûte environ 3,8 dollars par kilogramme, tandis que le β-phényléthanol naturel peut atteindre 1 000 dollars par kilogramme. Le prix actuel de la biosynthèse est d'environ 200 dollars par kilogramme, ce qui fait que les produits synthétisés chimiquement occupent encore une part de marché importante. Afin de promouvoir le remplacement des méthodes chimiques par des méthodes biologiques, l'équipe de recherche a mené plusieurs travaux, notamment l'utilisation de l'évolution adaptative pour sélectionner d'excellentes souches, combinée à une transformation par génie métabolique, afin d'identifier les points clés de la régulation du processus. En raison de la toxicité du produit, les chercheurs ont également procédé à une extraction directe du produit en cuve de fermentation, un processus relativement complexe. Finalement, une optimisation dynamique basée sur l'IA a été réalisée, portant le rendement à 20 grammes par litre. Bien que le coût de fabrication ait été réduit par rapport à la méthode biologique précédente, un écart subsiste avec la méthode chimique.

**Le deuxième cas est la recherche sur le glutathion.**Cette étude s'est concentrée sur l'utilisation de divers capteurs pour améliorer l'expression du glutathion chez la levure. Plus précisément, un nez électronique a été utilisé pour détecter l'éthanol, un sous-produit métabolique de la culture du glutathion, et pour explorer la relation entre les différentes concentrations d'éthanol et la production finale. Des expériences approfondies ont révélé qu'à une concentration d'éthanol d'environ 1,5, les concentrations de glutathion pouvaient atteindre 4 g/L, avec un pic à 66,741 TP3T et un taux de synthèse relativement élevé.

Application de cas : Pratique d'optimisation intelligente à l'échelle industrielle

Dans la biofabrication à l’échelle industrielle, nous avons également de nombreux cas d’application typiques d’optimisation et de régulation intelligentes.

Le premier est la production d'érythromycine. L'érythromycine est un antibiotique macrolide, et ses dérivés, tels que la clarithromycine et l'azithromycine, sont largement utilisés.**Au cours du processus de fermentation, nous utilisons une variété de capteurs pour effectuer une détection complète, en temps réel, en ligne et multidimensionnelle des caractéristiques et caractéristiques métaboliques physiologiques macroscopiques avec une efficacité extrêmement élevée.**Le temps de mesure des concentrations en sucre, en alcool et en huile a été réduit de 12 heures avec les méthodes traditionnelles à seulement 2 minutes. En modélisant plus de 100 lots de données de paramètres complets provenant d'un fermenteur d'érythromycine de 370 tonnes, nous avons finalement constaté que l'unité de fermentation d'érythromycine est la plus fortement corrélée à la concentration bactérienne, à la viscosité et à la puissance chimique pendant le processus de fermentation. Sur la base de ce modèle hautement corrélé de concentration bactérienne et de puissance chimique, les apports en sucre, en azote et en huile du fermenteur de 370 tonnes sont désormais déterminés par ordinateur. Cela permet des quantités d'alimentation plus précises, ce qui se traduit par une augmentation du nombre d'unités de fermentation et du rendement global. La réduction des apports d'alimentation permet à elle seule d'économiser 10 millions de yuans par an et d'augmenter le bénéfice annuel de l'entreprise d'au moins 60 millions de yuans.

Le deuxième domaine concerne la production d'éthanol-carburant. Dans le processus de fermentation de l'éthanol-carburant, nous utilisons également des capteurs et une modélisation avancés, intégrant des technologies de détection avancées telles que le nez électronique, les cellules vivantes et la spectroscopie Raman en ligne, pour assurer une surveillance en temps réel des indicateurs clés du système industriel de fermentation de l'éthanol.**Le temps de détection du nez électronique est 40 fois plus court que celui du HPLC.**Une approche basée sur les données a finalement permis d'identifier la concentration en glucose comme le paramètre de contrôle optimal. Cependant, en intégrant l'état opérationnel actuel de l'usine, nous avons découvert que la température était un deuxième facteur de contrôle clé, et que ce contrôle permettait d'augmenter les rendements en éthanol. Grâce à l'augmentation du volume de circulation et au contrôle de la température, la production d'éthanol a augmenté de plus de 3%, générant des retombées économiques directes de près de 60 millions de yuans par an. Ce projet a permis à l'entreprise de devenir la seule usine verte et intelligente du secteur reconnue au niveau national.

Enfin, nous travaillons sur la culture de cellules animales à grande échelle pour la production de vaccins antirabiques. Prenons l'exemple de la culture cellulaire BHK-21 : le glucose et la glutamine sont les deux substrats les plus importants, et il était auparavant difficile de contrôler leurs concentrations à de faibles niveaux à l'échelle industrielle. Grâce à la technologie Raman en ligne et à la détection de cellules vivantes en ligne, nous avons réussi à contrôler les concentrations de ces deux substrats, ainsi que de pyruvate, à de faibles niveaux.**L'accumulation de sous-produits lactate et ammoniac dans la culture cellulaire a diminué d'environ 20% respectivement.**Ainsi, le pH n'a pratiquement pas besoin d'être ajusté pendant le processus, le cycle de culture cellulaire est prolongé de 24 à 36 heures, la quantité de cellules augmente et le titre viral est considérablement amélioré, atteignant 10 fois celui du groupe témoin à forte teneur en sucre et 1,4 fois celui du groupe à ajout manuel. Cela réduit l'intensité du travail, évite les erreurs humaines et permet un contrôle intelligent et automatisé de l'ensemble du processus de production.

À propos du professeur Zhuang Yingping

L'orateur invité de cette séance de partage est le professeur Zhuang Yingping, qui est actuellement doyen de l'Institut d'innovation de Qingdao de l'Université des sciences et technologies de Chine de l'Est, directeur du Centre national de recherche sur les technologies du génie biochimique (Shanghai), expert en biotechnologie industrielle « 863 » en biologie et en médecine, vice-président du Comité professionnel du génie biochimique de la Société de l'industrie chimique et de l'ingénierie de Chine et vice-président de la Société de microbiologie de Shanghai.

Elle est engagée depuis longtemps dans la recherche sur l'optimisation et la mise à l'échelle des procédés de fermentation. Elle a dirigé le projet « 973 » et la « Reconstruction de la plateforme de services professionnels d'ingénierie des bioprocédés de Shanghai », un projet de construction de base de la Commission des sciences et technologies de Shanghai. En 2021, elle a été sélectionnée pour un projet de recherche clé du programme « Bioproduction verte », « Bioréacteurs et bioproduction intelligente ». Dans le cadre de ses recherches à long terme, elle et son équipe ont mené de nombreux travaux de recherche fondamentale sur les bioprocédés industriels, de recherche technologique commune clé et de promotion technologique. S'appuyant sur les méthodes théoriques d'analyse de corrélation des paramètres des procédés de fermentation multi-échelle, ils ont développé des théories et des méthodes d'optimisation et de mise à l'échelle des bioprocédés industriels basées sur la combinaison des caractéristiques physiologiques des cellules et des caractéristiques du champ d'écoulement du réacteur, ainsi que sur les équipements associés. Ces théories et méthodes ont été appliquées avec succès à des dizaines de produits de fermentation industrielle, tels que l'érythromycine et la céphalosporine C. Ces dernières années, elle a proposé un nouveau concept de bioproduction intelligente et l'a continuellement mis en pratique, contribuant ainsi sans cesse au progrès technologique du secteur de la bioproduction industrielle en Chine. Il a remporté trois prix nationaux de deuxième classe pour le progrès scientifique et technologique, et a récemment remporté trois prix de deuxième classe de Shanghai Science and Technology Progress, de la Fédération de l'industrie légère et du ministère de l'Éducation, entre autres. En tant qu'auteur correspondant, il a publié plus de 30 articles dans des revues scientifiques spécialisées telles que Trends in Biotechnology et a obtenu plus de 30 brevets d'invention.

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