في مجالي الكيمياء الحيوية والهندسة الجزيئية، بات تعلم خصائص الجزيئات تقنيةً أساسيةً لفهم وظائفها وتعزيز اكتشاف الجزيئات العلاجية. غالبًا ما تحدد جودة الخصائص المُضمنة الحد الأقصى لأداء المهام اللاحقة، مثل التنبؤ بخصائص الببتيدات وتصميمها من الصفر. وباعتبارها جزيئًا محوريًا يربط بين الوظيفة البيولوجية والخصائص الكيميائية، فإن نمذجة بنية الببتيدات ووظائفها ذات قيمة كبيرة في تطوير الأدوية.في السنوات الأخيرة، أدى إدخال الأحماض الأمينية غير الكلاسيكية إلى توسيع النطاق الوظيفي للببتيدات بشكل كبير وتحسين استقرارها وتوافرها البيولوجي، ولكن التعديلات الكيميائية المعقدة جلبت أيضًا تحديات جديدة لأساليب النمذجة التقليدية.كيفية دمج المعلومات التطورية البيولوجية والعقلانية الكيميائية في نموذج واحد في وقت واحد أصبحت قضية رئيسية تحتاج إلى معالجة عاجلة في هذا المجال.

في الوقت الحالي، يتم تنفيذ نمذجة الببتيد بشكل رئيسي عبر مسارين تقنيين.من ناحية،تقوم نماذج لغة البروتين، مثل ESM و ProtT5، بالتقاط السياق البيولوجي والمعلومات التطورية من خلال التدريب المسبق للتسلسل على نطاق واسع، مما يوفر تمثيلات بيولوجية قابلة للنقل للمهام اللاحقة.على الجانب الآخر،لمعالجة مشكلة التعديلات على الأحماض الأمينية غير الكلاسيكية، استخدم الباحثون نموذج لغة كيميائية لالتقاط التفاصيل الكيميائية من خلال تجزئة الكلمات على المستوى الذري، وبالتالي تعويض أوجه القصور في نماذج البروتين على المستوى الكيميائي.

مع ذلك، يعاني كلا النوعين من النماذج من قيود متأصلة. فنماذج لغة البروتين محدودة بمجموعة الأحماض الأمينية الطبيعية، مما يصعب التعامل مع البقايا غير التقليدية. وغالبًا ما تُدخل الطرق الحالية لتقريب المفردات أو توسيعها تحيزًا أو تؤدي إلى نقص في الدلالة. أما نماذج اللغة الكيميائية، فتتجاهل السياق البيولوجي العام، ويتجاوز تجزئة الكلمات الكثيفة نافذة السياق بسهولة، مما يصعب التكيف مع نمذجة التسلسلات الطويلة. كما تعاني النماذج العامة من تحيز النطاق.

لمعالجة القضايا المذكورة أعلاه، اقترحت الجامعة الصينية في هونغ كونغ، بالتعاون مع جامعة ماكاو للفنون التطبيقية، وجامعة تشجيانغ، ومستشفى شيانغيا الثاني التابع لجامعة وسط جنوب الصين، وجامعة العلوم والتكنولوجيا الإلكترونية في الصين، نموذجًا للدمج الانتقائي.انطلاقاً من الفهم القائل بأن "التغير الكيميائي هو اضطراب محلي في الفضاء الدلالي البيولوجي"، تم تصميم إطار عمل عام Bi-TEAM لإدخال التغير الكيميائي المحلي في الخلفية البروتينية العالمية.

يستخدم هذا الإطار التمثيلات البيولوجية كأساس دلالي له، ويحقق دمجًا فعالًا للمعلومات التطورية البيولوجية والأسس الكيميائية من خلال حقن الإشارات الكيميائية بشكل تكيفي. في مهام متعددة، يتفوق نموذج Bi-TEAM باستمرار على أحدث النماذج الأساسية: ففي ظل تقسيم دقيق للبيانات بناءً على تشابه الهيكل العظمي، يتحسن معامل ارتباط ماثيوز بما يصل إلى 661 نقطة TP3T؛ وفي مهمة التنبؤ بانحلال الدم، تتحسن الدقة بمقدار 3501 نقطة TP3T.

تم نشر نتائج البحث ذات الصلة، بعنوان "Bi-TEAM: إطار عمل موحد لتعلم التمثيل عبر المقاييس للجزيئات الحيوية المعدلة كيميائيا"، كنسخة أولية على arXiv.

أبرز الأبحاث:

يمكن لإطار عمل Bi-TEAM أن يدمج بشكل تكيفي الخصائص البيوكيميائية متعددة المقاييس وأن يكون بمثابة نموذج أولي عالي الدقة لتصميم الببتيدات بكفاءة.

* قام الباحثون بتقييم Bi-TEAM بشكل شامل على 10 مجموعات بيانات متنوعة عبر 3 مجالات بيوكيميائية، محققين أداءً متطورًا (SOTA) في 7 مهام تنبؤ رئيسية.

* يحقق هذا النموذج إنجازًا مزدوجًا في مهام التنبؤ والتوليد، حيث يحسن MCC بمقدار 66% في ظل تجزئة تشابه السقالة الصارمة، مع زيادة معدل نجاح تصميم الببتيدات الحلقية المخترقة للخلايا في الوقت نفسه بما يقرب من 4 مرات.

عنوان الورقة:
https://arxiv.org/abs/2603.01873
تابع حسابنا الرسمي على WeChat وأجب بكلمة "Bi-TEAM" في الخلفية للحصول على ملف PDF كامل.

تم إجراء تقييم شامل يغطي ثلاثة مجالات رئيسية في الكيمياء الحيوية و10 مجموعات بيانات متنوعة.

تقوم هذه الدراسة بتقييم الخصائص من بعدين: التنبؤ بالخصائص والتوليد الموجه، وتغطي ثلاثة مجالات بحثية رئيسية: الببتيدات المعدلة، والتعديلات ما بعد الترجمة (PTMs)، والبروتينات الطبيعية، وتشمل ما مجموعه 10 مجموعات بيانات.

في مجال الببتيدات المعدلة، يركز البحث على تقييم قدرة النموذج على التنبؤ بنفاذية الغشاء.تأتي بيانات التدريب الأساسية من قاعدة بيانات ProPAMPA، التي تحتوي على 12-46 ذرة حلقية، بتوزيع طول تسلسلي طبيعي تقريبًا، ولكنه يُظهر ذيولًا طويلة ملحوظة عند كلا الطرفين. كما تحتوي على عدد كبير من بقايا الأحماض الأمينية الطبيعية وغير الكلاسيكية، مما يدل على تنوع كيميائي عالٍ. بعد إزالة التكرارات باستخدام RDKit،يحتوي على ما مجموعه 6876 تسلسل ببتيد حلقي غير مترافق.

لتقييم قدرة النموذج على التعميم، قدمت الدراسة ثلاث مجموعات بيانات تجريبية خارجية رطبة: ProCacoPAMPA وCycPeptMPDB v1.2 ومجموعة بيانات Rezai. تغطي هذه المجموعات عينات من الببتيدات الحلقية بأطوال وأنواع بنيوية مختلفة. تحديدًا:

ProCacoPAMPA:تم جمع جميع تسلسلات الببتيد الحلقي عبر الغشاء ذات الأطوال 6 و 10 من الدراسات الموجودة وتم تجميعها في مجموعة بيانات موحدة.

CycPeptMPDB الإصدار 1.2:تحتوي أحدث نسخة من أكبر قاعدة بيانات متاحة للعموم لنفاذية أغشية الببتيدات الحلقية غير التقليدية، والمُجمّعة من 56 بحثًا، على 8466 سجلًا. في هذه الدراسة، استبعد الباحثون العينات المُكررة من مجموعة بيانات ProPAMPA، ليحصلوا في النهاية على مجموعة فرعية مُنقّحة تضم 1230 نقطة بيانات.

رضائي:يشمل ذلك بيانات نفاذية الغشاء السلبي لـ 11 ببتيدًا حلقيًا. وقد تم الحصول على هذه البيانات من خلال تجارب PAMPA، وغالبًا ما تُستخدم للتحقق من صحة النموذج الخارجي في ظل ظروف العينات الصغيرة.

لزيادة التحقق من مدى ملاءمة النموذج للأدوية وارتباطه بالمرض،أجرى الباحثون مهمة تنبؤية حول مدى تشابه الدواء مع مجموعة بيانات PTM.تضمنت البيانات المستخدمة فئتين: مجموعات بيانات خاصة بالأدوية ومجموعات بيانات مرتبطة بالأمراض. تتألف الأولى بشكل رئيسي من تسلسلات بروتينية أطول، مع مواقع تعديل تُظهر توزيعًا مميزًا طويل الذيل. أما الثانية، فقد جاءت في المقام الأول من قواعد بيانات مثل dbPTM ودراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، وبينما كان توزيع مواقع التعديل مشابهًا لتوزيع الأولى، إلا أن نطاق طول التسلسل كان أوسع، مما يوفر سياقًا بنيويًا أكثر تنوعًا.

في مجال البروتينات الطبيعية، ركز الباحثون على تقييم أداء النموذج في مهام التنبؤ بالذوبانية والتحلل الدموي لاستكشاف الآليات الرئيسية لتحلل الببتيدات والتغيرات في ذوبان البروتينات. وشملت مجموعات البيانات المستخدمة بشكل أساسي ثلاث فئات: التحلل الدموي، ومقاومة التلوث، والذوبانية. ومن بينها:

بيانات انحلال الدم مأخوذة من قاعدة بيانات DBAASP v3.يحتوي على ما مجموعه 9316 تسلسلًا مكونًا من الأحماض الأمينية الكلاسيكية من النوع L.

تتكون مجموعة بيانات مكافحة التلوث بشكل رئيسي من تسلسلات ببتيدية قصيرة.تتركز الأطوال بين 5 و10 أحماض أمينية، وتوزيعها اللوجستي (LogP) طبيعي تقريبًا. تُظهر العينات بنية تجميع جيدة في فضاء الميزات.

تم اشتقاق مجموعة بيانات الذوبان من تسلسلات البروتين المشروحة باستخدام PROSO II.تستند تسميتها إلى تحليل استرجاعي لمبادرة بنية البروتين.

Bi-TEAM: إطار عمل موحد لتعلم توصيف الجزيئات الحيوية المعدلة كيميائياً عبر مختلف المقاييس

يهدف مشروع Bi-TEAM إلى معالجة التحدي الذي تواجهه النماذج أحادية النمط الحالية في التقاط المعلومات البيولوجية التطورية العالمية والتفاصيل التركيبية الكيميائية المحلية (الفضاء الكيميائي الدقيق) في آن واحد. كما هو موضح في الشكل أدناه،تتمثل فكرتها الأساسية في بناء نظام تمثيلي ثنائي المنظور يدمج بعمق الفضاء البيولوجي التطوري وفضاء التركيب الكيميائي.يوفر هذا إمكانيات نمذجة أكثر دقة لتسلسلات الببتيد التي تحتوي على أحماض أمينية غير كلاسيكية.

من حيث التصميم المعماري العام،يستخدم النموذج الفضاء البيولوجي الذي أنشأه نموذج لغة البروتين كعمود فقري دلالي له، مستفيدًا بشكل كامل من الأنماط التطورية والعلاقات السياقية المستفادة من التسلسلات الطبيعية واسعة النطاق.في الوقت نفسه، تم تقديم نموذج لغة كيميائية (CLM) لالتقاط المعلومات البنيوية على المستوى الذري، معوضًا بذلك القيود المتأصلة في نموذج لغة البروتين (PLM) في التعامل مع التعديلات الكيميائية. يكمل كلا النوعين من النماذج بعضهما البعض على مستوى التمثيل، مما يوسع معًا القدرة التعبيرية لتسلسل الإدخال.

عند معالجة تسلسلات الببتيد المعدلة، يقوم برنامج Bi-TEAM بتشفيرها باستخدام مسارين معلوماتيين متكاملين:أحدهما عبارة عن سلسلة تسلسل بيولوجي.من خلال ربط الأحماض الأمينية المعدلة بأقرب الأحماض الأمينية الطبيعية من الناحية الهيكلية، يتم تجنب توسيع جدول تجزئة الكلمات ويتم الحفاظ على الدلالات التطورية التي يمكن استخدامها للنمذجة.أما الآخر فهو تيار تمثيل يشبه صور السيلفي.يُستخدم لوصف التغيرات في المجموعات الوظيفية وهياكل الروابط الكيميائية للمخلفات المعدلة بدقة على المستوى الذري، مما يوفر معلومات هيكلية مستقرة لنماذج اللغة الكيميائية.

بعد إتمام عملية التشفير ثنائي التدفق،يتم دمج النموذج باستخدام آلية متبقية ثنائية البوابات موجهة بإشارات مدركة للموقع:باستخدام التمثيلات البيولوجية كأساس دلالي، تُصفّى الإشارات الكيميائية الرئيسية وتُحقن باستخدام وحدات تحكم، مع الحفاظ على الروابط المتبقية للسمات البيولوجية. وهذا يسمح للنموذج بإقامة ارتباط فعّال بين قيود التسلسل العامة والتغيرات الكيميائية المحلية مع الحفاظ على استقرار التدريب.

على مستوى التطبيق، يتمتع برنامج Bi-TEAM بتعدد استخدامات جيد.عند معالجة تسلسلات البروتين الطبيعية غير المعدلة، يمكن للنموذج أن يحذف خطوات التخطيط والتحديد المكاني مباشرة، ويتكيف مع مهام البروتين الروتينية دون تعديل البنية العامة.

فيما يتعلق باستراتيجيات التدريب،تستخدم الدراسة إطار عمل من مرحلتين هو "التدريب المسبق والضبط الدقيق":في البداية، تم إجراء تدريب مسبق مُكيّف مع المجال على نوعين من المُشفّرات الأساسية على تسلسلات البروتينات الطبيعية ومجموعات بيانات الجزيئات الكيميائية الصغيرة، على التوالي. ثم، من خلال الضبط الدقيق المشترك متعدد المهام، تعلّم النموذج قواعد دمج السمات البيولوجية والكيميائية في سيناريوهات مهام مختلفة، مما حسّن بشكل أكبر من قدرة التعميم الشاملة.

حقق فريق Bi-TEAM إنجازًا كبيرًا في تصميم الببتيدات الحلقية المخترقة، مما أدى إلى زيادة معدل النجاح بمقدار 4.6 مرة.

للتحقق من إمكانيات تطبيق نموذج Bi-TEAM في بيئات كيميائية غير معروفة، تركز هذه الدراسة على تصميم ببتيدات حلقية غير تقليدية لعلاج التنكس البقعي المرتبط بالعمر الوعائي الجديد (nAMD) عن طريق اختراق الخلايا، باستخدام تقنية توصيل الأدوية غير الجراحية كسيناريو. وقد أجرت الدراسة بشكل منهجي تجربة شاملة لتحليل "التوجيه التنبؤي" لتقييم أداء النموذج في التصميم الجزيئي الموجه بالخصائص.

يُعدّ التنكس البقعي المرتبط بالعمر (nAMD) سببًا رئيسيًا للعمى الدائم لدى كبار السن، وتتمثل آلية حدوثه الأساسية في تكوّن أوعية دموية جديدة في المشيمية وتسربها، نتيجةً لزيادة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). ويعتمد العلاج السريري حاليًا بشكل رئيسي على الحقن داخل الجسم الزجاجي لأدوية مضادة لـVEGF ذات جزيئات كبيرة (مثل أفليبيرسيبت، 115 كيلو دالتون).ومع ذلك، فإن هذه الأدوية تواجه صعوبة في اختراق الحاجز الفسيولوجي للعين، ويمكن أن تؤدي الحقن طويلة الأمد إلى مضاعفات ومشاكل في الالتزام بالعلاج.إن تصميم روابط ببتيدية قادرة على الارتباط بشكل انتقائي بدواء أفليبيرسيبت وتعزيز انتقاله عبر الحواجز سيفتح آفاقًا جديدة لعلاج قطرات العين غير الجراحي. وبالمقارنة مع الببتيدات الخطية سهلة التحلل ذات عمر النصف القصير، تُعتبر الببتيدات الحلقية، ببنيتها الأكثر استقرارًا ونفاذيتها العالية، ناقلات توصيل مثالية، وهو الدافع الرئيسي للباحثين للتركيز على تصميم الببتيدات الحلقية.

أجرت هذه الدراسة أولاً تنبؤاً وتقييماً للببتيدات المخترقة للخلايا (CPPs) لتوفير أساس لمهام الجيل اللاحق.تم إنشاء مجموعة البيانات وفقًا لمعيار pLM4CPP، مع دمج قواعد بيانات مثل CPPsite2.0 وC2Pred وCellPPD. بعد الفرز وإزالة التكرارات، تم الحصول على 1399 عينة إيجابية (ببتيدات نافذة تم التحقق منها تجريبيًا) و4080 عينة سلبية. شملت نماذج المقارنة نماذج تضمين البروتين الشائعة مثل SeqVec وESM2 وProtT5، وغطت مقاييس التقييم الدقة (ACC) ودقة التحليل الإحصائي (BACC) والحساسية (Sn) والنوعية (Sp) ومعامل الارتباط متعدد المتغيرات (MCC) ومساحة تحت المنحنى (AUC).

تُظهر النتائج أن فريق Bi-TEAM حقق أفضل أداء في جميع المقاييس:تحسّنت دقة النموذج (ACC) بمقدار 5.521 TP3T مقارنةً بـ SeqVec، ودقة BACC بمقدار 5.881 TP3T مقارنةً بـ ESM2-480، والحساسية (Sn) بمقدار 12.581 TP3T، والنوعية (Sp) بمقدار 1.451 TP3T مقارنةً بـ ProtT5-XL BFD، ومعامل الارتباط MCC بمقدار 14.681 TP3T مقارنةً بـ SeqVec، ومساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 8.451 TP3T مقارنةً بـ ESM2-480. تشير هذه التحسينات الملحوظة في الحساسية ومعامل الارتباط MCC إلى تفوق النموذج الواضح في تحديد الببتيدات المخترقة الحقيقية.

وانطلاقاً من هذا الأساس، سيتم إجراء المزيد من الأبحاث حول تجارب توليد الببتيدات الحلقية الموجهة بالخصائص.باستخدام BoltzDesign1 كإطار عمل أساسي، تم توليد 1000 ببتيد حلقي بطول 10-20 في ظل شرطين: أحدهما باستخدام القيود الهيكلية الافتراضية فقط، والآخر بإدخال Bi-TEAM كدليل تدرج إضافي أثناء عملية التوليد.

كان معيار النجاح هو أن يكون احتمال التنبؤ الثنائي (Bi-TEAM) أكبر من 0.5. وقد أظهرت النتائج أن...حققت الطرق التقليدية معدل نجاح بلغ 6.71 TP3T فقط في توليد الببتيدات الحلقية المخترقة للخلايا، بينما حسّنت الطرق الموجهة بواسطة Bi-TEAM هذا المعدل إلى 30.71 TP3T.في الوقت نفسه، لم تتراجع الجودة الهيكلية: فقد تجاوز متوسط pLDDT لمركب الببتيد-أفليبيرسيبت الناتج 0.82، مما يشير إلى أن النموذج حافظ على ثقة هيكلية جيدة واستقرار واجهة الربط مع تحسين الاختراق.

لفهم آلية التوجيه، قام الباحثون بتحليل أنماط الأحماض الأمينية في التسلسل الناتج. وقد أظهرت دراسات سابقة أن الثلاثية الكارهة للماء المكونة من التربتوفان (W) والفينيل ألانين (F) والتيروسين (Y)، بالإضافة إلى الأحماض الأمينية الموجبة الشحنة مثل الأرجينين (R) والليسين (K)، تُعدّ سمات أساسية للببتيدات المخترقة للخلايا لتحقيق النقل عبر الغشاء.

أظهر التحليل أنبفضل التوجيه بواسطة Bi-TEAM، زاد تردد التواجد المشترك للثلاثية الكارهة للماء واثنين من البقايا المشحونة إيجابياً في التسلسل الناتج بشكل كبير، كما أظهر توزيع عدد البقايا اتجاهًا متسقًا.يتوافق نمط الإثراء هذا بشكل كبير مع قواعد العلاقة بين البنية والوظيفة المعروفة للببتيدات المخترقة، مما يشير إلى أن نموذج Bi-TEAM لا يقتصر على رصد الآليات البيولوجية ذات الصلة فحسب، بل يزيد أيضًا بشكل ملحوظ من احتمالية وجود تسلسلات ذات خصائص اختراق الغشاء أثناء عملية التوليد. وقد استبعد تحليل المتغيرات الضابطة تأثير طول الببتيد (10-20 حمضًا أمينيًا)، مما يدل على أن النموذج يوجه توزيع العينات نحو فضاء التموضع الكيميائي الحيوي الأكثر ملاءمة لنقل الغشاء.

أخيرًا، أكدت الدراسة صحة النتائج على المستوى البنيوي من خلال دراسة حالة. قام الباحثون أولًا بتصوير البنية ثلاثية الأبعاد لثنائي أفليبيرسيبت وتلوين سطحه الجزيئي بناءً على الجهد الكهروستاتيكي؛ ثم استخدموا برنامج AlphaFold3 للتنبؤ بالبنية المعقدة للببتيد الحلقي مع أفليبيرسيبت وتصميمها. حدد التحليل جيبين محتملين لارتباط الببتيد الحلقي: أحدهما تجويف كاره للماء يتكون من ثلاث حلقات، والآخر يتكون من بنية حلقية وجزء من صفيحة بيتا. توفر هذه المعلومات البنيوية أساسًا مهمًا لتحسين الببتيد الحلقي لاحقًا وتطبيقاته السريرية المحتملة.

التركيز على الابتكار التكنولوجي في مجال تطوير الأدوية الببتيدية

في مجال علم الببتيدات، من البحوث الأساسية إلى الترجمة السريرية، تقوم مجموعة من المؤسسات البحثية حول العالم باستكشاف مسارات تكنولوجية جديدة وخيارات علاجية للتغلب على الأمراض الرئيسية.

على سبيل المثال، فريق البيولوجيا الهيكلية في كلية الكيمياء الحيوية بجامعة بريستول، المملكة المتحدة.تُستخدم تقنيات متقدمة مثل المجهر الإلكتروني فائق البرودة وعلم البلورات بالأشعة السينية لتحليل البنية الدقيقة للجهاز المناعي، وعلى هذا الأساس يتم تصميم الأدوية الببتيدية الموجهة بالبنية.إنهم يحاولون تطوير جيل جديد من الأدوية المرشحة لعلاج أمراض المناعة الذاتية عن طريق تصميم جزيئات الببتيد الحلقي التي يمكنها تنشيط نظام المتممة البشري بدقة.

وفي الوقت نفسه، يستكشف مشروع ToxiCode، وهو تعاون بين كلية كينجز كوليدج لندن وجامعة زغرب، مسارًا فريدًا لاكتشاف أدوية جديدة من سموم الحيوانات.يجمع المشروع بين الذكاء الاصطناعي وعلم الأحياء التركيبي، باستخدام نظام ذكاء اصطناعي هجين لتعلم أنماط تسلسل الببتيد وعلاقاتها بالنشاط، مما يتيح التصميم السريع للببتيدات النشطة بيولوجيًا الجديدة التي تستهدف السرطان والاضطرابات العصبية والأمراض المعدية.يوفر هذا إطارًا منهجيًا جديدًا لاكتشاف الأدوية بشكل مستدام وأخلاقي.

يُظهر هذا أن تطوير الأدوية الببتيدية يُشكّل تدريجيًا نموذجًا بحثيًا جديدًا: حيث تتقارب البيولوجيا التركيبية والذكاء الاصطناعي والبيولوجيا الكيميائية بشكل متزايد، وتتلاشى الحدود بين البحث الأساسي والتطوير الصناعي. غالبًا ما تظهر جزيئات جديدة من خلال دمج تقنيات متعددة التخصصات، ولكن ما يُحدد حقًا إمكانية وصولها إلى التطبيق السريري هو المسار الانتقالي المُرسى تدريجيًا من الاكتشاف المختبري إلى التصنيع. في هذه العملية، تُعاد تقييم جزيئات الببتيد، نظرًا لخصائصها الفريدة التي تجمع بين خصائص الجزيئات الصغيرة والكبيرة، وتُظهر تطبيقات جديدة في عدد متزايد من المجالات المرضية.

روابط مرجعية:
1.https://www.bristol.ac.uk/news/2025/november/bristol-researcher-awarded-over-850000-to-develop-new-treatments.html
2.https://www.kcl.ac.uk/news/kings-to-collaborate-in-venom-based-drug-discovery-project
3.https://mp.weixin.qq.com/s/X67D1qrUzclwOsJ9cKUtZg