Pour Ralentir L'horloge Du Vieillissement Humain, Le MIT Utilise Le Modèle Chemprop Pour Découvrir Des Composés Anti-âge Cellulaires À La Fois Efficaces Et Sûrs

Sommaire en un coup d'œil:Des stars glamour aux gens ordinaires en tenue civile, tout le monde vieillira inévitablement, connaîtra des changements d'apparence et une détérioration des fonctions physiques. C’est pourquoi les gens cherchent également le secret pour retarder le vieillissement. Cependant, les médicaments anti-âge existants s’accompagnent toujours de certains effets secondaires. Récemment, grâce à l'apprentissage profond, un résultat de recherche publié dans « Nature Aging » a sélectionné des médicaments anti-âge hautement efficaces et sûrs, qui pourraient nous rapprocher un peu plus de « l'immortalité ».

Mots-clésModèles informatiques Apprentissage automatique Vieillissement

Auteur : Setsuna

Rédacteur en chef｜Sanyang

Cet article a été publié pour la première fois sur la plateforme publique HyperAI WeChat~

Jonathan Swift a dit un jour :Tout le monde veut vivre plus longtemps, mais personne n’aime vieillir.Cependant, une étude publiée dans Nature Medicine a montré qu'à trois moments précis, à savoir 34, 60 et 78 ans, l'expression génétique des maladies liées au vieillissement dans le corps humain sera régulée à la hausse, conduisant à un « vieillissement en falaise » du corps humain. Cela signifie queLe corps humain peut vieillir plus tôt et plus vite que nous le pensons.Comment rester jeune pour toujours est redevenu un sujet brûlant.

Ces dernières années, des expériences ont montré que les médicaments anti-âgeL'élimination des cellules sénescentes (Snc) dans le corps peut améliorer les conséquences physiopathologiques causées par la sénescence cellulaire,Cela a même prolongé la durée de vie des souris. Cependant,Ces médicaments ont une série d’effets secondaires,Il s’agit notamment du ralentissement de la cicatrisation des plaies et de la fibrose des cellules autour des poumons et des vaisseaux sanguins, et il est difficile d’obtenir à la fois efficacité et sécurité.

À cette fin, Felix Wong et al. du Massachusetts Institute of Technology (MIT)Grâce à l’apprentissage profond et aux réseaux neuronaux graphiques, nous avons sélectionné des ingrédients anti-âge sûrs et efficaces parmi des centaines de milliers de composés.Son efficacité et sa sécurité ont été vérifiées chez la souris. Les résultats de la recherche ont été publiés dans Nature Aging en mai 2023, sous le titre « Découvrir des sénolytiques à petites molécules avec des réseaux neuronaux profonds ».

Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue Nature Aging

Adresse du document :

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z

Aperçu de l'expérience

Les chercheurs ont d’abord sélectionné des médicaments ayant des effets anti-âge parmi certains médicaments existants comme données de formation pour l’apprentissage en profondeur, et ont proposé des indicateurs pour mesurer leur efficacité et leur sécurité. Alors,En s'appuyant sur le modèle Chemprop (un modèle de réseau neuronal à graphe de propagation de messages), ils ont sélectionné des médicaments anti-âge hautement efficaces et sûrs..Après un examen plus approfondi, trois composés ont été obtenus et leurs propriétés anti-âge et leur biosécurité ont été comparées et vérifiées avec les médicaments anti-âge traditionnels.

Ensemble de données 

L'ensemble de données de cette étude se compose de deux parties : 5 819 médicaments collectés par le Broad Institute Drug Repurposing Center et 799 140 composés collectés par le Broad Institute.

Procédures expérimentales 

Cette expérience comprend principalement 3 étapes :

1. Éliminer les médicaments ayant des effets anti-âge parmi 2 352 médicaments approuvés par la FDA américaine et faisant l’objet d’essais cliniques comme ensemble d’entraînement pour le modèle ;

2. Criblage de médicaments anti-âge via le modèle Chemprop ;

3. Les trois composés représentatifs sélectionnés ont été comparés au médicament anti-âge traditionnel ABT-737 pour vérifier leurs propriétés anti-âge et leur biosécurité.

Processus de sélection 

Les médicaments anti-âge doivent répondre aux trois indicateurs suivants :

1. L'activité relative des cellules normales après traitement médicamenteux est > 0,7

2. L'activité relative des cellules sénescentes est inférieure à 0,5

3. Le rapport d'activité des cellules sénescentes par rapport aux cellules normales est inférieur à 0,7

Sur la base de ces trois critères, les chercheurs ont d’abord examiné 45 médicaments aux propriétés anti-âge parmi les médicaments approuvés par la FDA et en cours d’essais cliniques comme ensemble d’entraînement pour le modèle Chemprop.

Le modèle Chemprop présente une sélectivité médicamenteuse extrêmement élevée.L'aire sous la courbe précision-rappel (courbe PR) (AUC) est de 0,24, ce qui est significativement plus élevé que le modèle aléatoire (0,019) et également plus élevé que le modèle de forêt aléatoire (0,15).

Figure 1 : Courbe PR dans l'apprentissage du modèle Chemprop

La ligne bleue est le résultat du modèle Chemprop et la ligne noire est le résultat du criblage manuel.

95% Intervalle de confiance : 0,138-0,339

Compte tenu des excellentes performances du modèle Chemprop, les chercheurs ont utilisé Chemprop pour sélectionner les composés dans l’ensemble de données. Parmi eux, les médicaments inclus dans le Drug Repurposing Center du Broad Institute sont :Il y a 284 prédictions avec des valeurs supérieures à 0,1. Parmi les composés inclus dans le Broad Institute,Il existe 2 537 composés avec des valeurs prédites (PS) supérieures à 0,4 et 3 838 médicaments avec des valeurs prédites très faibles.C'est un médicament sans propriétés anti-âge.

Figure 2 : Résultats du criblage des composés anti-âge de Chemprop

Vert : médicaments du Broad Drug Repurposing Center qui peuvent avoir des propriétés anti-âge (PS>0,1) ;

Noir : Composés inclus dans le Broad Institute qui peuvent avoir des propriétés anti-âge (PS>0,4) ;

Jaune : Composés dont les propriétés anti-âge ont été vérifiées ultérieurement ;

Violet : composés dont on prédit qu’ils n’auront aucune propriété anti-âge ;

Rouge : composés aux propriétés anti-âge dans les données d’entraînement ;

Bleu : composés sans propriétés anti-âge dans les données de formation.

Sur la base de la structure chimique et des propriétés pharmacocinétiques, l’équipe de recherche a examiné plus en détail ces composés.Dans un premier temps, les composés interférents de dépistage (PAINS) et les produits chimiques nuisibles aux performances pharmacocinétiques ont été éliminés. Ils ont ensuite sélectionné 216 composés avec une similarité Tanimoto inférieure à 0,5 et les ont distingués structurellement des médicaments anti-âge connus. Dans le même temps, ils ont également sélectionné 50 médicaments sans propriétés anti-âge comme témoins négatifs. Enfin, les chercheurs ont vérifié les propriétés anti-âge de ces 266 composés grâce à des méthodes chimiques.

Parmi les 216 composés ayant obtenu des scores élevés, 25 ont montré des propriétés anti-âge lors d'expériences. Le taux de prédiction positive du modèle Chemprop est de 11,6%, ce qui est supérieur au 1,9% du criblage manuel.Cependant, aucun des 50 composés témoins négatifs n’avait de propriétés anti-âge, ce qui indique que le modèle Chemprop a bien fonctionné dans la prédiction négative.

Figure 3 : Précision de la prédiction de Chemprop

Vérification comparative 

Après avoir obtenu le composé cible, les chercheurs l’ont comparé aux médicaments anti-âge existants. Tout d’abord, un modèle de cellules sénescentes a été construit à l’aide de fibroblastes pulmonaires humains (IMR-90) traités à l’étoposide.Les cellules ont ensuite été traitées avec les médicaments BRD-K20733377, BRD-K56819078 et BRD-K44839765, respectivement, et comparées au médicament traditionnel ABT-737.

Dans les résultats, nous pouvons voir queLes composés criblés par le réseau neuronal graphique ont un bon effet de nettoyage sur les cellules sénescentes, sans affecter la croissance des cellules normales, et ont une forte sélectivité.Au contraire, alors que l’ABT-737 élimine les cellules sénescentes, il tue également certaines cellules normales, ce qui entraîne des effets secondaires plus forts.

Figure 4 : Comparaison de l'efficacité des composés testés et des médicaments traditionnels

Gris : cellules normales dans le groupe témoin ;

Bleu : Cellules sénescentes obtenues après traitement à l'étoposide.

Par la suite, les chercheurs ont mené des expériences de sénescence réplicative en utilisant des cellules IMR-90 à passage précoce et tardif et ont obtenu des résultats similaires. De plus, ils ont mené des expériences d’hémolyse pour tester la toxicité biologique de ces médicaments. Les résultats montrent queMême lorsque la dose du médicament atteignait 10 fois la dose normale (100 μM), l’hémoglobine libérée en raison de la mort des globules rouges était presque indétectable dans le sang, prouvant sa sécurité biologique.

Figure 5 : Test d'hémolyse des composés sélectionnés et des médicaments traditionnels

L'agent de perméabilisation cellulaire Triton X-100 a été utilisé comme groupe témoin

Sur la base des résultats ci-dessus, les chercheurs ont mené des expériences in vivo sur des souris C57BL/6J en utilisant le BRD-K56819078 le plus sélectif des cellules. 14 jours après l’injection du médicament, des cellules rénales ont été prélevées sur des souris.La teneur en β-galactosidase liée à la sénescence (SA-β-gal) et l'expression de l'ARNm associé ont été observées.

Figure 6 : Indicateurs de sénescence des cellules rénales de souris

Le gris est le groupe témoin et le rouge est le groupe expérimental

a : Teneur en SA-β-gal ;

b : Expression de l'ARNm lié au vieillissement

Les résultats ont montré que le contenu et l’expression de l’ARNm de SA-β-gal étaient régulés à la baisse, indiquant que le BRD-K56819078 éliminait efficacement les cellules sénescentes chez la souris.Après plusieurs étapes de sélection, le modèle Chemprop a finalement obtenu un médicament anti-âge efficace et sûr.

Modèle Chemprop : une aide précieuse pour le développement de médicaments

Le modèle Chemprop est un modèle d'apprentissage profond basé sur un réseau neuronal graphique (GNN). Il comporte 5 couches et 1 600 dimensions cachées, ce qui est plus complexe que les modèles GNN ordinaires.

Chaque atome et chaque liaison possède un vecteur propre généré dans Chemprop en fonction des caractéristiques suivantes :

1. Caractéristiques atomiques telles que le nombre d’atomes, le nombre de liaisons par atome, la charge formelle, la chiralité, le nombre de liaisons aux atomes d’hydrogène, l’hybridation, l’aromaticité et la masse atomique ;

2. Caractéristiques de la liaison chimique telles que le type de liaison (liaison simple, double liaison, triple liaison ou cycle aromatique, etc.), la conjugaison, la formation d'un cycle et les caractéristiques tridimensionnelles.

Figure 7 : Le cadre principal de Chemprop

Le modèle Chemprop utilise un réseau neuronal convolutif de propagation de messages pour analyser les caractéristiques des composés chimiques.En accumulant les messages des liaisons adjacentes, puis en les comparant à la somme totale des liaisons, et enfin en les traitant à l'aide d'une seule couche de réseau neuronal avec une fonction d'activation non linéaire, nous pouvons obtenir le message d'une liaison chimique. Après un nombre fixe de transferts de messages, les messages de la molécule entière sont accumulés pour obtenir la valeur du message représentant la molécule. Lorsque cette valeur est introduite dans un réseau neuronal à action directe, le modèle Chemprop génère une valeur prédite liée à l'activité du composé.

Actuellement, le modèle Chemprop est largement utilisé pour prédire l’activité médicamenteuse des composés et pour sélectionner et développer de nouveaux médicaments.

En 2020, le MIT a utilisé Chemprop pour sélectionner huit médicaments antibactériens ayant des structures différentes des antibiotiques existants parmi plus de 107 millions de molécules, et a trouvé la molécule médicamenteuse Halicin qui présente une activité antibactérienne à large spectre chez la souris. En 2022, une équipe de recherche de la Capital Medical University a utilisé Chemprop pour éliminer un éventuel inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogène L, fournissant ainsi une nouvelle cible pour tuer le nouveau coronavirus.

Liens de référence :

[1]https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/

Cet article a été publié pour la première fois sur la plateforme publique HyperAI WeChat~