على مدى العقد الماضي، أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية نقلة نوعية في علاج السرطان؛ إلا أنها لا تُجدي نفعًا مع جميع المرضى. فحتى عند تلقي نفس مثبط نقاط التفتيش المناعية، تظل هناك اختلافات كبيرة في الفعالية بين المرضى. إذ يحقق بعضهم هدأة طويلة الأمد، بينما لا يستجيب آخرون للعلاج تقريبًا. لذا، يُعد تحسين القدرة التنبؤية لاستجابات مثبطات نقاط التفتيش المناعية وتحديد الآليات الرئيسية المؤثرة في الاستجابة للعلاج ومقاومته أمرًا بالغ الأهمية.يُعد ذلك أمراً بالغ الأهمية لتوجيه العلاج الفردي وتحسين نتائج المرضى.

استكشفت الأبحاث السريرية الحالية العديد من المؤشرات الحيوية للتنبؤ بفعالية العلاج المناعي. ومن بينها، استُخدمت كل من عبء الطفرات الورمية (TMB) والتلوين المناعي النسيجي لبروتين PD-L1 في بعض القرارات السريرية؛ إلا أن هذه المؤشرات لا تزال تعاني من قصور كبير. ومع تطور تقنية التسلسل عالي الإنتاجية، يوفر تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) طريقة جديدة لمراقبة الحالة المناعية للورم.ومع ذلك، فإن استخلاص الأنماط البيولوجية ذات الصلة الحقيقية بالاستجابة للعلاج من عشرات الآلاف من بيانات التعبير الجيني لا يزال يمثل تحديًا كبيرًا.

في هذا السياق، اقترح فريق بحثي من كلية الطب بجامعة هارفارد، وشركة روش للأدوية، وجامعة تشجيانغ، نموذجًا أساسيًا شاملًا للسرطان، أطلق عليه اسم COMPASS. تم تدريب هذا النموذج على 10184 عينة ورمية من 33 نوعًا من السرطان، وجرى تقييمه في 16 مجموعة سريرية تغطي 7 أنواع من السرطان و6 مثبطات لنقاط التفتيش المناعية. أظهرت النتائج تفوق COMPASS على 22 طريقة موجودة في المتوسط، حيث حسّن دقة التنبؤ بمعدل 8.51 TP3T، ومساحة المنطقة تحت منحنى الدقة والاستدعاء (AUPRC) بمعدل 15.71 TP3T عبر مختلف المجموعات. علاوة على ذلك، يتميز COMPASS بقدرته على التعميم ليشمل أنواعًا من السرطان وأنظمة علاجية لم تُغطَّ في مرحلة الضبط الدقيق، ويُبشّر بإمكانية استخدامه في المساعدة على اختيار مؤشرات العلاج وتصنيف المرضى.

وقد نُشرت نتائج البحث ذات الصلة، بعنوان "الذكاء الاصطناعي القابل للتعميم يتنبأ بنتائج العلاج المناعي عبر أنواع السرطان والعلاجات"، في مجلة Nature Medicine.

أبرز ما جاء في البحث

• تستخدم دراسة COMPASS مفهوم محول عنق الزجاجة للتنبؤ باستجابة العلاج المناعي بناءً على بيانات النسخ الجيني للورم بشكل عام.
• يقوم برنامج COMPASS بتشفير التعبير الجيني باستخدام 44 مفهومًا مناعيًا قائمًا على أسس بيولوجية، ويغطي العمليات البيولوجية الرئيسية مثل حالات الخلايا المناعية، والتفاعلات بين الورم والبيئة الدقيقة، ومسارات الإشارات.
• لا يقتصر دور برنامج COMPASS على التنبؤ باستجابات العلاج المناعي فحسب، بل يمكنه أيضًا تقديم أدلة على الفرضيات الآلية لتصميم التجارب السريرية وأبحاث الطب الانتقالي.

عنوان الورقة:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7

مجموعات بيانات واسعة النطاق تغطي أنواعًا متعددة من السرطان وخيارات العلاج

من أجل بناء نموذج يتمتع بقدرات تعميمية، لم يقتصر فريق البحث على نوع واحد من السرطان أو بيانات تجربة سريرية واحدة، بل قام بدمج بيانات النسخ الجيني ومجموعات العلاج المناعي من قواعد بيانات عامة متعددة.

خلال مرحلة التدريب المسبق للنموذج، استخدم فريق البحث بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) الشاملة للسرطان من قاعدة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA). تضمنت البيانات الأولية 11274 عينة و60660 جينًا. بعد استبعاد عينات الأنسجة الطبيعية، وعينات المرضى الذين سبق علاجهم، وعينات الأنسجة غير المثبتة بالفورمالديهايد والمضمنة في البارافين (غير FFPE)، جُمعت البيانات على مستوى المريض بناءً على "الرمز الشريطي bcr للمريض".في النهاية، تم اختيار 15672 جينًا مشفرًا للبروتين كمدخلات للنموذج.

بعد ذلك، ومن أجل تدريب النموذج على التنبؤ بالقدرة على الاستجابة للعلاج المناعي،قام فريق البحث أيضًا بجمع بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) قبل العلاج (bulk RNA-seq) ونتائج العلاج السريري من 1133 مريضًا في 16 مجموعة سريرية (انظر الشكل أدناه).

تشمل هذه المجموعات سبعة أنواع من السرطان، بما في ذلك سرطان المثانة، وسرطان الخلايا الكلوية الصافية، والورم الميلانيني، وسرطان الرئة الغدي، وسرطان الرئة ذو الخلايا الحرشفية، وسرطان المعدة، والورم الأرومي الدبقي. أما فيما يتعلق ببروتوكولات العلاج، فتغطي البيانات مجموعة متنوعة من بروتوكولات العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، بما في ذلك العلاج المضاد لـ PD-1/PD-L1، والعلاج المضاد لـ CTLA-4، وبروتوكولات العلاج المركب.

تراوحت أحجام المجموعات من 16 إلى 298 مريضًا، وتم تقسيم المرضى وفقًا لنتائج العلاج:

المستجيبون: 346 شخصًا، يمثلون 30.51٪ من TP3T، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من هدأة كاملة أو هدأة جزئية؛

غير المستجيبين: 787 شخصًا، يمثلون 69.5٪ من %، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مرض متقدم أو مرض مستقر.

تغطي هذه المجموعة من البيانات التباين الكبير الناتج عن اختلاف مؤشرات السرطان، وأنظمة العلاج، ومنصات التسلسل، وتصميمات البحث.

بوصلة نموذج أساسي يمكن تطبيقه على جميع أنواع السرطان

COMPASS هو نموذج أساسي شامل لجميع أنواع السرطان، قابل للتطبيق على مختلف أنواع السرطان. يتعلم هذا النموذج مفاهيم مناعية قابلة للتفسير من بيانات النسخ الجيني. يستخدم COMPASS بنية عنق الزجاجة المفاهيمية، حيث يرسم خريطة لبيانات النسخ الجيني للمريض من خلال سلسلة من المفاهيم البيولوجية التي يمكن فهمها. على سبيل المثال، في تحليل صور الشبكية، يمكن لهذه النماذج أولاً التنبؤ بأطالس الأنسجة والآفات، ثم استخدام هذه التنبؤات الوسيطة للمساعدة في فرز التشخيص.

يتكون نموذج COMPASS من ثلاثة أجزاء رئيسية، ويظهر هيكله العام في الشكل أدناه:

• نموذج لغة الجينات (G)LM):وباعتباره مشفر النموذج، فإنه يستخدم لإنشاء تمثيلات سياقية للجينات الفردية؛
• جهاز عرض هرمي:يتضمن ذلك ترجمة التضمينات على مستوى الجينات إلى مفاهيم بيولوجية ذات مستوى أعلى، بما في ذلك أنواع الخلايا المناعية ومسارات الإشارات.
• المصنف:يتم التنبؤ باستجابة العلاج المناعي بناءً على التمثيل المفاهيمي.

① نموذج لغة الجينات القائم على المحول

استلهم فريق البحث من بنية Transformer في معالجة اللغة الطبيعية، حيث تعامل مع كل جين كوحدة مستقلة، واستخدم النموذج لتعلم العلاقات السياقية بين الجينات المختلفة. وعلى عكس الكلمات في اللغة، التي لها ترتيب ثابت، فإن بيانات التعبير الجيني غير مرتبة بطبيعتها. لذلك، يُدخل COMPASS تحيزات موضعية قابلة للتعلم للجينات، مما يُمكّن النموذج من تعلم الارتباطات المحتملة بين الجينات المختلفة تلقائيًا بناءً على بيانات التدريب.

② جهاز عرض هرمي قائم على المفاهيم

يتبع برنامج COMPASS نموذج عنق الزجاجة المفاهيمي. في هذا النموذج، لا تُربط بيانات الإدخال مباشرةً من السمات الكامنة إلى النتائج المتوقعة، بل تمر أولاً عبر طبقة مفاهيمية مفهومة بشريًا. كان COMPASS أول من أدخل هذه البنية في مجال تحليل النسخ الجيني للسرطان، مستخدمًا مجموعات الجينات المرتبطة بالمناعة، ومؤسسًا علاقة ربط هرمية من الجين إلى مجموعة الجينات إلى المفهوم، وذلك لتوصيف البيئة المناعية الدقيقة للورم لدى كل مريض.

③ وحدة التنبؤ

يستفيد نظام COMPASS من خصائص مفهوم المناعة هذه للتنبؤ باحتمالية الاستجابة بعد تلقي المريض للعلاج المناعي. كما يدعم النموذج طرقًا متعددة للتكيف، بما في ذلك التنبؤ بدون تدريب مسبق (NFT)، والضبط الدقيق الخفيف (LFT) الذي يُعدّل طبقة التصنيف فقط، والضبط الدقيق الجزئي للمعلمات (PFT)، والضبط الدقيق الكامل للنموذج (FFT).

بالإضافة إلى ذلك، اقترح فريق البحث استراتيجية ضبط دقيق متعددة المراحل. تستخدم هذه الطريقة أولاً بيانات العلاج المناعي الشامل للسرطان لتعلم أنماط الاستجابة المناعية العامة، ثم تعمل على تحسين النموذج بشكل أكبر لأدوية أو أنواع سرطان محددة، مما يحسن قدرة النموذج على التنبؤ في سيناريوهات علاجية جديدة.

يُظهر برنامج COMPASS مزاياه في التنبؤ المشترك بين أنواع السرطان والأدوية.

أظهرت دراسات متعددة أن برنامج COMPASS يتمتع بقدرات تنبؤية قوية عبر سيناريوهات اختبار متنوعة.

1. يحقق برنامج COMPASS أداءً تنبؤيًا رائدًا في 16 مجموعة من المرضى الذين خضعوا للعلاج المناعي.

قارن الباحثون برنامج COMPASS بـ 22 طريقة شائعة الاستخدام للتنبؤ باستجابات مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) عبر 16 مجموعة سريرية. شملت هذه الطرق نماذج التنبؤ أحادية الجين، وطرق التقييم المناعي، ونماذج التنبؤ القائمة على الشبكات والتعلم الآلي. تم تقييم أداء النموذج باستخدام الدقة، والمساحة تحت منحنى الدقة والاستدعاء (AUPRC)، والمساحة تحت منحنى ROC (AUROC)، ومعامل ارتباط ماثيوز (MCC).

كما هو موضح في الشكل أعلاه، يتفوق COMPASS بشكل كبير على طرق التنبؤ باستجابة ICI الحالية عبر جميع أحجام قوائم الانتظار ومقاييس التقييم.ومن بينها، حقق الوضع المُعدّل جزئيًا (COMPASS-PFT) ووضع الاستكشاف الخطي (COMPASS-LFT) باستمرار أعلى أداء تنبؤي إجمالي.

بالمقارنة مع الطريقة التي تحتل المرتبة الثانية:

أدى كل من COMPASS-PFT و COMPASS-LFT إلى تحسين دقة TP3T بمعدل 8.51٪.

تم تحسين متوسط AUPRC لـ TP3T بمقدار 15.71.

في المتوسط، تحسن مؤشر MCC لـ TP3T بنسبة 12.31٪.

تُظهر هذه النتائج أن نموذج COMPASS يتمتع بقدرة تنبؤية أقوى في التنبؤ باستجابات العلاج المناعي. وقد حافظ أداء النموذج على استقراره عبر مجموعات المرضى السريرية الكبيرة والمتوسطة والصغيرة، حيث أظهر كل من COMPASS-PFT وCOMPASS-LFT أداءً متفوقًا باستمرار في مختلف سيناريوهات التطبيق.

2. يُظهر برنامج COMPASS قدرة على التعميم داخل مجموعات العلاج المناعي وعبرها.

قام الباحثون بتقييم دقة نموذج COMPASS في التنبؤ باستجابات العلاج المناعي عندما كانت بيانات التدريب مستمدة من مجموعة واحدة فقط. استخدمت الدراسة استراتيجيتين للتقييم المعياري: التحقق من صحة النموذج داخل المجموعة باستبعاد مريض واحد، ونقل البيانات بين المجموعات المختلفة في الدراسات.

في التحقق القائم على قائمة الانتظار، حقق COMPASS أفضل متوسط أداء عبر جميع قوائم الانتظار (تظهر النتائج الجزئية في الشكل أدناه).مع ذلك، يختلف أداء النموذج باختلاف سيناريو التطبيق المحدد. في بعض المجموعات ومقارنات الدقة والاستدعاء، لا تزال الطرق الحالية تتفوق على COMPASS. ومن بينها، حققت COMPASS-PFT وCOMPASS-LFT وCOMPASS-FFT أعلى دقة في المجموعات المتوسطة والكبيرة؛ أما بالنسبة للمجموعات الصغيرة (أقل من 30 مريضًا)، فقد كان أداء النسخة التي لا تتطلب ضبطًا دقيقًا (COMPASS-NFT) هو الأفضل.

في تحليل نقل البيانات بين المجموعات، استخدم الباحثون نموذجًا تم تدريبه على مجموعة واحدة للتنبؤ باستجابات العلاج في مجموعة أخرى مختلفة، وأكملوا ما مجموعه 240 تقييمًا لنقل البيانات بين المجموعات.أظهرت النتائج أن COMPASS-LFT كان الأفضل أداءً، حيث أكمل بنجاح 163 عملية نقل نموذج من أصل 240 مهمة نقل؛ يليه COMPASS-PFT، الذي أكمل بنجاح 155 عملية نقل نموذج.يتفوق هذا الأداء بشكل ملحوظ على أفضل الطرق المنشورة سابقًا، بما في ذلك: PGM: 130/240 عملية نقل ناجحة؛ Teff: 118/240 عملية نقل ناجحة؛ NetBio: 117/240 عملية نقل ناجحة. يوضح الشكل أدناه دقة التنبؤ الإجمالية ونتائج AUPRC.

3. أظهر برنامج COMPASS قدرات قوية في التنبؤ بخيارات العلاج المتبادل.

في مهام التنبؤ بالاستجابة للعلاجات المتعددة (كما هو موضح في الشكل أدناه)، يستطيع نظام COMPASS-PFT تحديد المرضى الذين يستجيبون للعلاج في أنواع السرطان غير المدرجة في بيانات التدريب. على سبيل المثال، حتى بعد استبعاد سرطان الرئة الغدي (LUAD) من بيانات التدريب، لا يزال نظام COMPASS-PFT يحقق دقة تنبؤ تبلغ 76.51 TP3T في مجموعة اختبار مستقلة.تشير هذه النتيجة إلى أن برنامج COMPASS يمكنه تحديد السمات الرئيسية العالمية في عملية المناعة المضادة للأورام، بدلاً من التقاط التغيرات النسخية الخاصة بنوع معين من السرطان.

أظهر نموذج COMPASS-PFT قدرة جيدة على التعميم في تقييمات أنظمة العلاج المختلفة وأهداف نقاط التفتيش المناعية المختلفة (كما هو موضح في الشكل أدناه). على سبيل المثال، عند تدريب النموذج باستخدام مجموعة المرضى الذين تلقوا علاجًا مضادًا لـ PD-1/PD-L1 فقط، تمكن COMPASS-PFT من التنبؤ باستجابة المرضى الذين يتلقون علاجًا مضادًا لـ CTLA-4، محققًا دقة بلغت 70.81 TP3T.تشير هذه النتيجة إلى أنه قد تكون هناك آليات مناعية مشتركة بين علاجات نقاط التفتيش المناعية المختلفة، وأن نظام COMPASS قادر على التقاط هذه السمات المشتركة.

اختبرت الدراسة كذلك قدرة النموذج على التعميم في ظل عوامل تقنية مختلفة، وأظهرت النتائج ما يلي:يحافظ برنامج COMPASS-PFT على أداء مستقر، بينما تكون الطرق القائمة على التوقيع الجيني عرضة للاختلافات في منصات التسلسل ومصادر العينات.يشير هذا إلى أن برنامج COMPASS لا يتكيف فقط مع التباين السريري المعقد، بل يتمتع أيضًا بقدرة أقوى على التعميم عبر الظروف التقنية.

خاتمة

اليوم، يدخل العلاج المناعي مرحلة جديدة من الدقة المتناهية. ففي الماضي، اعتمدت الأبحاث السريرية بشكل كبير على مؤشرات منفردة لتحديد الفائدة المحتملة للمريض، مثل مستويات التعبير عن PD-L1 أو الحمل الطفري للورم. إلا أن الجهاز المناعي للورم عبارة عن شبكة معقدة وديناميكية للغاية، ولا يمكن لمؤشر واحد أن يصف بدقة الحالة المناعية الحقيقية للمريض. يقدم نظام COMPASS نهجًا جديدًا: استخدام الذكاء الاصطناعي لتعلم أنماط مناعية معقدة من بيانات النسخ الجيني واسعة النطاق، وترجمة هذه الأنماط إلى مفاهيم بيولوجية قابلة للتفسير.

بالطبع، أشار فريق البحث أيضًا إلى أن نظام COMPASS لا يزال أداة استكشافية. نظرًا لاعتماد النموذج على بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) الشاملة، فإن دقته المكانية محدودة، وقد تُحجب بعض إشارات الخلايا المناعية منخفضة الوفرة. علاوة على ذلك، لا يزال النموذج بحاجة إلى المزيد من التجارب السريرية المستقبلية للتحقق من صحته قبل دمجه فعليًا في أنظمة دعم القرار السريري. مع ذلك، من منظور التطوير التكنولوجي، يُمثل نظام COMPASS اتجاهًا هامًا، إذ ينبغي أن لا يقتصر دور الذكاء الاصطناعي الطبي المستقبلي على تحسين دقة التنبؤ فحسب، بل يجب أن يُساعد الأطباء أيضًا على فهم آليات الأمراض وتوفير أدلة أكثر شفافية وموثوقية للعلاج الشخصي.

مراجع:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7