HyperAI超神经

المحتويات في لمحة:أظهرت الدراسات أن شيخوخة الخلايا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بأمراض مثل السرطان، ومرض السكري من النوع 2، وهشاشة العظام، والعدوى الفيروسية. على الرغم من أن الأدوية المستخدمة للقضاء على الخلايا العجوزة أصبحت تدريجيا نقطة ساخنة للبحث والتطوير. ومع ذلك، بسبب عدم وجود أهداف جزيئية محددة جيدًا، تم اكتشاف عدد قليل من المركبات المضادة للشيخوخة (Senolytics). نُشرت مؤخرًا نتيجة بحث في المجلة الدولية Nature Communications، حيث اكتشف الباحثون ثلاثة أنواع جديدة من Senolytics.

الكلمات المفتاحية:التعلم الآلي Senolytics XGBoost

نُشرت هذه المقالة لأول مرة على منصة HyperAI WeChat العامة~

منذ العصور القديمة، كان الناس يسعون إلى الخلود. والأمر المثير للدهشة هو أن مواضيع مثل مكافحة الشيخوخة وطول العمر تنتقل في السنوات الأخيرة من عالم المنتجات الصحية الغامض والوهمي إلى العالم الطبي والصحي الذي يعترف به الجمهور. من المعتقد بشكل عام أن الشيخوخة هي عملية تضعف فيها وظائف الجسم ببطء. هذه العملية لا رجعة فيها، وبالتالي لا يمكن للبشر إلا أن يتركوا الطبيعة تأخذ مجراها ويتركوا كل شيء للقدر. ومع ذلك، فإن ما لا يفهمه كثير من الناس هو أنوفي وقت مبكر من عام 2018، أعلنت منظمة الصحة العالمية أن الشيخوخة مرض قابل للعلاج في المدونة الدولية للأمراض.

في إطار التعريف الواسع للشيخوخة، يعد الشيخوخة الخلوية أحد الاتجاهات البحثية الساخنة للعلماء في الآونة الأخيرة. الشيخوخة الخلوية هي ظاهرة تتميز بتوقف انقسام الخلايا.في العادة، يستطيع الجهاز المناعي البشري التخلص من الخلايا العجوزة بفعالية، ولكن مع تقدمنا في العمر، تضعف وظيفة التطهير هذه تدريجيا. وبالإضافة إلى التسبب في تدهور الرؤية والحد من الحركة، فإنه من المرجح أيضًا أن يسبب السرطان ومرض الزهايمر وأمراض أخرى.

في عام 2015، اكتشف الدكتور جيمس إل. كيركلاند وآخرون من عيادة مايو أول دواء مضاد للشيخوخة (سينوليتيكس) الذي يمكنه إزالة الخلايا المسنة.تشير المواد المضادة للشيخوخة إلى المركبات الجزيئية الصغيرة التي تحفز بشكل انتقائي موت الخلايا المسنة. اسمها مشتق من كلمة Senescence (الشيخوخة) و Lytic (التدمير).وفي أحدث دراسة، استخدمت جامعة إدنبرة وجامعة كانتابريا التعلم الآلي لاكتشاف ثلاثة مركبات سينوليتيكس - جينكجيتين، وبيريبلوسين، وأولياندرين، وتحققت من تأثيراتها المضادة للشيخوخة في خطوط الخلايا البشرية.نُشر البحث في مجلة Nature Communications تحت عنوان "اكتشاف Senolytics باستخدام التعلم الآلي".

الشكل 1: تم نشر نتيجة هذا البحث في مجلة Nature Communications

عنوان الورقة:

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39120-1#Sec2

الإجراءات التجريبية

مجموعة البيانات

وتأتي مجموعات البيانات التجريبية من قنوات متعددة، بما في ذلك المنشورات الأكاديمية وبراءات الاختراع التجارية.في البداية، قام الباحثون باستخراج 58 من المواد المعروفة التي تنتمي إلى فئة Senolytics، ثم قاموا باستخراج مجموعة متنوعة من المواد غير التابعة لفئة Senolytics من مكتبتين كيميائيتين موجودتين، LOPAC-1280 وPrestwick FDA-approved-1280. تجمع مجموعة البيانات بين الاثنين.تم تضمين ما مجموعه 2,523 مركبًا، منها 2.3% من Senolytics.

الشكل 2: المركبات المستخدمة لتدريب نماذج التعلم الآلي

أ:تأتي بيانات التدريب من مصادر متعددة.

ب:58 مصدرًا للمواد الكيميائية المستخدمة في التدريب، بما في ذلك عدد المركبات وخطوط الخلايا لكل مصدر.

التدريب النموذجي

استخدم الباحثون مجموعة البيانات المذكورة أعلاه لتدريب نموذج لتحديد المركبات ذات الخصائص Senolytics (الإيجابية). أولاً، قام الباحثون باختيار الميزات الموجودة في مجموعة البيانات.خلال هذه العملية، استخدموا نموذج الغابة العشوائية (RF) لحساب متوسط انخفاض مؤشر جيني لكل ميزة، واختاروا 165 ميزة الأكثر أهمية، وبالتالي تقليل عدد الميزات وتعقيد النموذج.

يقيس مؤشر جيني درجة ارتباك العينات في عقدة ما. كلما انخفضت القيمة، كلما كانت العينات في العقدة أكثر نقاءً.

ثانيًا، قام الباحثون بتطوير نماذج تصنيف ثنائية متعددة للسينوليتيك (تحديد السينوليتيك أو غير السينوليتيك) باستخدام 165 من أهم الميزات وعينات مختلفة من البيانات من مجموعة البيانات الكاملة.لمقارنة النماذج والاستفادة الكاملة من العدد المحدود من عينات Senolytics، أجرى الباحثون التحقق المتبادل 5 مرات على مجموعة البيانات وسجلوا النماذج باستخدام ثلاثة مقاييس للأداء: الدقة، والتذكر، ونتيجة F1.

في البداية، ركز الباحثون على آلات الدعم المتجه (SVM) ونماذج RF، لكن التجارب أظهرت أن أداءها لم يكن مرضيًا.كما قاموا بتقييم نماذج أخرى ذات تعقيد مختلف، بما في ذلك المتنبئات اللوجستية، ومصنفات بايز الساذجة، وSMOTE، ولكن النتائج أظهرت أن أداء هذه النماذج لم يكن جيدًا مثل نماذج SVM وRF.

ولذلك، قام الباحثون بتطوير نموذج XGBoost يعتمد على أداء RF.تحسين القدرة التنبؤية من خلال تدريب نماذج شجرة القرار بشكل متكرر.كما هو موضح في الشكل 3ب، يتمتع نموذج XGBoost بدقة وتذكر ودرجة F1 محسّنة، ويحقق أفضل أداء بين جميع النماذج المعتبرة.

الشكل 3: تدريب نموذج التعلم الآلي

أ:تدريب النماذج، وفحص المركبات، وعملية التحقق من النتائج، باستخدام مؤشرات أداء متعددة لفحص النماذج المناسبة.

ب:أداء 3 نماذج التعلم الآلي. يوضح الرسم البياني الشريطي مقاييس الأداء المتوسطة المحسوبة في التحقق المتبادل المكون من 5 أضعاف. تمثل أشرطة الخطأ انحرافًا معياريًا واحدًا.

سيتم مزامنة عنوان مجموعة البيانات التجريبية هذه مع الموقع الرسمي لـ HyperAI لاحقًا:

https://doi.org/10.5281/zenodo.7870357

النتائج التجريبية

في البداية، قام الباحثون بفحص أكثر من 4340 مركبًا لتحديد 21 مركبًا يمتلك نشاطًا مضادًا للشيخوخة. ثم قاموا باختبار هذه المركبات الـ 21.كما هو موضح في الشكل 4، ثلاثة منها لها تأثير في تطهير الخلايا العجوزة: البيريبلوسين والأولياندرين (اثنان من الجليكوسيدات القلبية التي لم يتم تأكيد قدرتها على تطهير الخلايا العجوزة) والجينكجيتين (مركب بيفلفونويد طبيعي غير سام).

الشكل 4: بيريبلوسين، أولياندرين، وجينكجيتين له تأثير في تطهير الخلايا المسنة

ج:التحقق التجريبي. أظهرت ثلاثة من المركبات الـ 21 نشاطًا مضادًا للشيخوخة: الجينكجيتين، والأولياندرين، والبيريبلوسين؛ تظهر خريطة الحرارة متوسط n = 3 تكرارات. في الشكل، يعتبر Ouabain مادة معروفة بتأثيرها المضاد للشيخوخة.

د:منحنيات الاستجابة للجرعة لثلاثة مركبات مضادة للشيخوخة تم اكتشافها حديثًا. SI هو مؤشر مكافحة الشيخوخة.

بالإضافة إلى ذلك، خلال التجارب المذكورة أعلاه،ووجد الباحثون أيضًا أن الأولياندرين المكتشف حديثًا يتمتع بخصائص مضادة للشيخوخة أقوى من أواباين، وخاصة عند التركيزات المنخفضة.ولذلك، قام الباحثون بمقارنة أنشطة مكافحة الشيخوخة لمواد Periplocin وOleandrin وOuabain عند تركيز منخفض يبلغ 10 نانومول.

الشكل 5: بيريبلوسين، وأولياندرين، وبيريبلوسين مقارنة أداء مكافحة الشيخوخة عند التركيزات المنخفضة

أ:يوضح الشكل أطباق زراعة الأنسجة من IMR90 ER:RAS (الخلايا العجوزة) و IMR90 ER:STOP (المجموعة الضابطة) المزروعة في وجود 100 نانومول 4OHT. خلال الـ 72 ساعة التالية، تمت معالجة الخلايا بـ 10 نانومولار من Oleandrin وOuabain وPeriplocin، بالإضافة إلى DMSO (المجموعة الضابطة).

ب:تم تقييم قابلية الخلايا للبقاء عن طريق التحليل الكمي.

كما هو موضح في الشكل 5ب، لم تظهر التركيزات المنخفضة من Ouabain وPeriplocin أي سمية خلوية كبيرة في IMR90-ER:STOP وIMR90-ER:RAS.بعد العلاج باستخدام Oleandrin، انخفض معدل بقاء الخلايا المسنة في IMR90-ER:RAS بشكل ملحوظ، مما يشير إلى أن Oleandrin لديه نشاط أقوى مضاد للشيخوخة عند تركيزات أقل من الدواء.وبناءً على النتائج التجريبية المذكورة أعلاه،تمكنت تقنية التعلم الآلي من العثور بنجاح على مركبات مضادة للشيخوخة، كما تم العثور على مركب Oleandrin، الذي يتمتع بتأثيرات مضادة للشيخوخة أقوى من المركبات المضادة للشيخوخة الموجودة.

اكتشاف الأدوية باستخدام الذكاء الاصطناعي

تلعب الذكاء الاصطناعي دورًا مهمًا في كل مرحلة من مراحل تطوير الأدوية الجديدة. يركز البحث حاليًا على اكتشاف الأدوية ومراحل التطوير قبل السريرية. تُظهر هذه الدراسة إمكانات الذكاء الاصطناعي في تطوير الأدوية، وخاصة عند معالجة الأمراض ذات التركيبات البيولوجية المعقدة أو الأهداف الجزيئية المعروفة القليلة. يشير المؤلف دييغو أويارزون إلى:"الذكاء الاصطناعي فعال جدًا في مساعدتنا على اكتشاف مرشحين جدد للأدوية، خاصة في المراحل المبكرة من اكتشاف الأدوية."

وأكدت فانيسا سمر باريتو، المؤلفة الأولى للدراسة، على أهمية التعاون الوثيق بين علماء البيانات والكيميائيين وعلماء الأحياء. قالت:"نشأ هذا العمل نتيجة تعاون وثيق بين علماء البيانات والكيميائيين وعلماء الأحياء.لقد استفدنا من هذا التعاون متعدد التخصصات لبناء نموذج قوي وتوفير تكاليف الفحص من خلال استخدام البيانات المنشورة فقط لتدريب النموذج."يوفر هذا النموذج التعاوني فرصًا جديدة لتسريع تطبيق الذكاء الاصطناعي، ومن المتوقع أن يدفع الابتكار والتطوير في مجال البحث والتطوير الدوائي.

في الوقت الحاضر، على الرغم من أن الذكاء الاصطناعي قد حقق اختراقات في مجال البحث والتطوير في مجال الأدوية الجديدة، إلا أنه لا يزال يواجه بعض التحديات، مثل جودة البيانات وموثوقيتها، وإمكانية تفسير الخوارزمية، وقدرة تعميم النموذج.مع التقدم المستمر للتكنولوجيا وزيادة موارد البيانات، فإن آفاق تطبيق الذكاء الاصطناعي في البحث والتطوير الدوائي لا تزال واسعة للغاية.ومن خلال تعزيز تبادل البيانات والتعاون بين التخصصات المختلفة، يمكننا الاستفادة بشكل أفضل من مزايا الذكاء الاصطناعي، وتسريع اكتشاف وتطوير الأدوية الجديدة، وتحقيق فوائد لصحة الإنسان.

المقالات المرجعية:

[1] http://zixun.69jk.cn/shwx/79532.html

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Cellular_senescence#خصائص_الخلايا_المتقدمة_في_العمر

[3]https://newatlas.com/medical/machine-learning-algorithm-identifies-natural-anti-aging-chemicals/

[4]https://www.sohu.com/a/673349496_121124375

[5]https://www.ed.ac.uk/institute-genetics-cancer/news-and-events/news-2023/ai-algorithms-find-drugs-that-could-combat-ageing

[6]http://www.stcn.com/article/detail/904319.html