지난 10년간 면역관문억제제(ICI)는 암 치료의 지형을 혁신적으로 변화시켰지만, 모든 환자에게 효과적인 것은 아닙니다. 동일한 면역관문억제제를 투여받더라도 환자마다 치료 효과에 상당한 차이가 나타납니다. 어떤 환자는 장기적인 관해를 달성하는 반면, 어떤 환자는 치료에 거의 반응하지 않습니다. 따라서 면역관문억제제 반응 예측 능력을 향상시키고 치료 반응 및 내성에 영향을 미치는 핵심 메커니즘을 규명하는 것이 매우 중요합니다.이는 개별 맞춤 치료를 안내하고 환자의 치료 결과를 개선하는 데 매우 중요합니다.

현재 임상 연구에서는 면역 요법의 효능을 예측하기 위한 다양한 바이오마커를 탐색해 왔습니다. 그중 종양 돌연변이 부담(TMB)과 프로그램된 세포사멸 리간드 1(PD-L1) 면역조직화학 염색(IHC)이 일부 임상적 판단에 활용되어 왔지만, 이러한 지표들은 여전히 상당한 한계를 가지고 있습니다. 고처리량 시퀀싱 기술의 발전과 함께 RNA 시퀀싱(RNA-seq)은 종양의 면역 상태를 관찰하는 새로운 방법을 제시합니다.하지만 수만 건의 유전자 발현 데이터에서 치료 반응과 진정으로 관련된 생물학적 패턴을 추출하는 것은 여전히 엄청난 과제입니다.

이러한 배경에서 하버드 의과대학, 로슈 제약, 저장대학교의 연구팀은 모든 암 유형에 적용 가능한 기초 모델인 COMPASS를 제안했습니다. 이 모델은 33가지 암 유형에서 추출한 10,184개의 종양 샘플을 사용하여 학습되었고, 7가지 암 유형과 6가지 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 16개의 임상 코호트에서 평가되었습니다. 결과는 COMPASS가 기존 22개 모델보다 평균적으로 우수한 성능을 보였으며, 다양한 코호트에서 예측 정확도를 평균 8.51 TP3T, 정밀도-재현율 곡선 아래 면적(AUPRC)을 평균 15.71 TP3T 향상시켰음을 보여주었습니다. 또한, COMPASS는 미세 조정 단계에서 다루지 않은 암 유형 및 치료 요법에도 일반화될 수 있으며, 치료 적응증 선택 및 환자 분류에 도움을 줄 수 있는 가능성을 보여줍니다.

"일반화 가능한 AI가 다양한 암과 치료법에 걸쳐 면역요법 결과를 예측한다"라는 제목의 관련 연구 결과는 네이처 메디신(Nature Medicine)에 게재되었습니다.

연구 하이라이트

• COMPASS는 개념 병목 변환기를 활용하여 전체 종양 전사체 데이터를 기반으로 면역 요법 반응을 예측합니다.
• COMPASS는 면역 세포 상태, 종양-미세환경 상호작용, 신호 전달 경로와 같은 주요 생물학적 과정을 포괄하는 44개의 생물학적 기반 면역 개념을 사용하여 유전자 발현을 인코딩합니다.
• COMPASS는 면역요법 반응을 예측할 뿐만 아니라 임상시험 설계 및 중개 의학 연구를 위한 기전적 가설에 대한 단서도 제공할 수 있습니다.

서류 주소:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7

다양한 암 유형과 치료 옵션을 포괄하는 대규모 데이터 세트

일반화 능력을 갖춘 모델을 구축하기 위해 연구팀은 단일 암 유형이나 단일 임상 시험 데이터에 국한하지 않고 여러 공공 데이터베이스에서 전사체 데이터와 면역 요법 코호트를 통합했습니다.

모델 사전 학습 단계에서 연구팀은 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 데이터베이스의 범암 RNA 시퀀싱 데이터를 활용했습니다. 초기 데이터에는 11,274개의 샘플과 60,660개의 유전자가 포함되었습니다. 정상 조직 샘플, 이전에 치료받은 환자의 샘플, 그리고 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE)되지 않은 샘플을 제거한 후, "bcr 환자 바코드"를 기준으로 환자 수준으로 데이터를 집계했습니다.최종적으로 15,672개의 단백질 코딩 유전자가 모델의 입력값으로 선택되었습니다.

이후, 면역요법에 대한 반응 능력을 예측하도록 모델을 훈련시키기 위해,연구팀은 또한 16개의 임상 코호트에 속한 1,133명의 환자로부터 치료 전 대량 RNA 시퀀싱 데이터(bulk RNA-seq)와 임상 치료 결과를 수집했습니다(아래 그림 참조).

이 코호트는 방광암, 투명세포 신세포암, 흑색종, 폐선암, 폐편평세포암, 위암, 교모세포종을 포함한 7가지 암 유형을 포괄합니다. 치료 요법 측면에서, 이 데이터는 항PD-1/PD-L1 요법, 항CTLA-4 요법 및 병용 요법을 포함한 다양한 면역 체크포인트 억제제 치료 요법을 다룹니다.

연구 대상 환자 수는 16명에서 298명까지 다양했으며, 환자들은 치료 결과에 따라 분류되었습니다.

응답자: 346명(TP3T 대상자의 30.51%, 완전 관해 또는 부분 관해 환자 포함)

치료에 반응하지 않은 환자: 787명으로, % 연구 참여자의 69.5%에 해당하며, 여기에는 질병이 진행되었거나 안정적인 환자도 포함됩니다.

이 데이터 세트는 다양한 암 유형, 치료 요법, 시퀀싱 플랫폼 및 연구 설계로 인해 발생하는 높은 이질성을 포괄합니다.

나침반 다양한 암 유형에 적용할 수 있는 기본 모델

COMPASS는 다양한 암 유형에 적용 가능한 범암 기반 모델입니다. 이 모델은 전사체 데이터로부터 해석 가능한 종양-면역 개념을 학습합니다. COMPASS는 개념적 병목 구조(conceptual bottleneck architecture)를 사용하여 환자의 전사체 데이터를 일련의 사람이 이해할 수 있는 생물학적 개념으로 매핑합니다. 예를 들어, 망막 영상 분석에서 이러한 모델은 먼저 조직 및 병변 아틀라스를 예측한 다음, 이러한 중간 예측을 사용하여 진단 분류를 지원할 수 있습니다.

COMPASS 모델은 크게 세 부분으로 구성되며, 전체적인 구조는 아래 그림에 나와 있습니다.

• 유전자 언어 모델(G)LM):모델의 인코더로서, 개별 유전자의 문맥적 표현을 생성하는 데 사용됩니다.
• 계층형 프로젝터:이는 유전자 수준의 임베딩을 면역 세포 유형 및 신호 전달 경로를 포함한 더 높은 수준의 생물학적 개념으로 변환하는 것을 포함합니다.
• 분류기:면역요법 반응 예측은 개념적 표현을 기반으로 이루어집니다.

① 트랜스포머 기반 유전자 언어 모델

연구팀은 자연어 처리의 트랜스포머 아키텍처에서 영감을 받아 각 유전자를 "토큰"으로 취급하고, 이 모델을 사용하여 서로 다른 유전자들 간의 문맥적 관계를 학습했습니다. 언어에서 단어는 고정된 순서를 가지는 반면, 유전자 발현 데이터는 본질적으로 순서가 없습니다. 따라서 COMPASS는 학습 가능한 유전자 위치 편향을 도입하여 모델이 훈련 데이터를 기반으로 서로 다른 유전자들 간의 잠재적 연관성을 자동으로 학습할 수 있도록 했습니다.

② 개념 기반 계층형 프로젝터

COMPASS는 개념 병목 현상 패러다임을 따릅니다. 이 패러다임에서 입력 데이터는 잠재적 특징에서 예측 결과로 직접 매핑되는 것이 아니라, 먼저 사람이 이해할 수 있는 개념적 계층을 거칩니다. COMPASS는 면역 관련 유전자 세트를 활용하여 각 환자의 종양 면역 미세환경을 특성화하기 위해 유전자 → 유전자 세트 → 개념의 계층적 매핑 관계를 확립함으로써 암 전사체 분석 분야에 이 아키텍처를 최초로 도입했습니다.

③ 예측 모듈

COMPASS는 이러한 면역 개념 특징을 활용하여 환자가 면역 요법을 받은 후 반응할 확률을 예측합니다. 또한, 재학습 없이 바로 예측하는 제로샷 예측(NFT), 분류 계층만 조정하는 경량 미세 조정(LFT), 부분 매개변수 미세 조정(PFT), 전체 모델 미세 조정(FFT) 등 다양한 적응 방법을 지원합니다.

또한, 연구팀은 다단계 미세 조정(MSFT) 전략을 제안했습니다. 이 방법은 먼저 범암 면역 치료 데이터를 사용하여 일반적인 면역 반응 패턴을 학습한 다음, 특정 약물이나 암 유형에 맞게 모델을 더욱 최적화하여 새로운 치료 시나리오에서 모델의 예측 능력을 향상시킵니다.

COMPASS는 다양한 암종 및 약물에 대한 예측에서 그 장점을 입증합니다.

여러 연구를 통해 COMPASS가 다양한 테스트 시나리오에서 뛰어난 예측 능력을 보여준다는 사실이 입증되었습니다.

1. COMPASS는 16개 면역요법 코호트에서 뛰어난 예측 성능을 달성했습니다.

연구진은 16개의 임상 코호트에서 ICI 반응 예측에 널리 사용되는 22가지 방법과 COMPASS를 비교했습니다. 이러한 방법에는 단일 유전자 예측 모델, 면역학적 점수화 방법, 네트워크 및 머신러닝 기반 예측 모델이 포함되었습니다. 모델 성능은 정확도, 정밀도-재현율 곡선 아래 면적(AUPRC), ROC 곡선 아래 면적(AUROC) 및 매튜스 상관 계수(MCC)를 사용하여 평가했습니다.

위 그림에서 볼 수 있듯이, COMPASS는 모든 대기열 크기 및 평가 지표에서 기존 ICI 응답 예측 방법보다 훨씬 뛰어난 성능을 보여줍니다.그중에서도 부분 미세 조정 모드(COMPASS-PFT)와 선형 탐색 모드(COMPASS-LFT)가 전반적으로 가장 높은 예측 성능을 일관되게 달성했습니다.

두 번째로 효과적인 방법과 비교했을 때:

COMPASS-PFT와 COMPASS-LFT는 TP3T의 정확도를 평균 8.51% 향상시켰습니다.

TP3T의 평균 AUPRC는 15.71만큼 향상되었습니다.

평균적으로 TP3T의 MCC 지수는 12.31% 향상되었습니다.

이러한 결과는 COMPASS가 면역요법 반응 예측에 있어 더 강력한 예측력을 갖고 있음을 보여줍니다. 모델 성능은 대규모, 중규모 및 소규모 임상 코호트 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되었으며, COMPASS-PFT와 COMPASS-LFT는 다양한 적용 시나리오에서 일관되게 우수한 성능을 입증했습니다.

2. COMPASS는 면역요법 코호트 내에서뿐만 아니라 코호트 간에도 일반화 능력을 입증했습니다.

연구진은 단일 코호트에서 얻은 훈련 데이터를 사용하여 면역요법 반응 예측에 있어 COMPASS의 정확도를 추가적으로 평가했습니다. 이 연구에서는 두 가지 벤치마크 평가 전략을 활용했습니다. 하나는 코호트 내 환자 한 명을 제외한 검증 방식이고, 다른 하나는 연구 간 코호트 간 데이터 전송 검증입니다.

큐 기반 검증에서 COMPASS는 모든 큐에 걸쳐 가장 우수한 평균 성능을 달성했습니다(부분 결과는 아래 그림에 나와 있습니다).하지만 모델 성능은 특정 적용 시나리오에 따라 달라집니다. 일부 코호트 및 정밀도-재현율 비교에서는 기존 방법들이 여전히 COMPASS보다 우수한 성능을 보였습니다. 그중 COMPASS-PFT, COMPASS-LFT, COMPASS-FFT는 중대형 코호트에서 가장 높은 정확도를 달성했으며, 소규모 코호트(환자 30명 미만)에서는 미세 조정이 없는 버전(COMPASS-NFT)이 가장 우수한 성능을 나타냈습니다.

코호트 간 전이 분석에서 연구자들은 한 코호트에서 훈련된 모델을 사용하여 다른 코호트에서의 치료 반응을 예측했으며, 총 240쌍의 코호트 간 전이 평가를 완료했습니다.결과에 따르면 COMPASS-LFT가 240개의 모델 전송 작업 중 163개를 성공적으로 완료하여 가장 우수한 성능을 보였으며, 그 다음으로 COMPASS-PFT가 155개의 모델 전송을 성공적으로 완료했습니다.이 성능은 이전에 발표된 최고 성능 방법들(PGM: 240건 중 130건 성공, Teff: 240건 중 118건 성공, NetBio: 240건 중 117건 성공)을 크게 능가합니다. 전체 예측 정확도와 AUPRC 결과는 아래 그림에 나와 있습니다.

3. COMPASS는 교차 치료 옵션 예측에 있어 뛰어난 역량을 보여주었습니다.

아래 그림과 같이 여러 암종에 대한 치료 반응을 예측하는 작업에서, COMPASS-PFT는 훈련 데이터에 포함되지 않은 암종에서도 치료 반응을 보이는 환자를 식별할 수 있습니다. 예를 들어, 폐선암(LUAD)을 훈련 데이터에서 제외한 후에도 COMPASS-PFT는 독립적인 테스트 코호트에서 76.51 TP3T의 예측 정확도를 달성합니다.이 결과는 COMPASS가 특정 암 유형에 특정한 전사적 변화를 포착하는 것이 아니라 항종양 면역 과정에서 보편적인 핵심 특징을 식별할 수 있음을 나타냅니다.

COMPASS-PFT는 다양한 치료 요법 및 면역 체크포인트 표적 평가에서도 우수한 일반화 능력을 보여주었습니다(아래 그림 참조). 예를 들어, 항PD-1/PD-L1 치료 코호트만을 사용하여 모델을 학습시켰을 때에도 COMPASS-PFT는 항CTLA-4 치료를 받는 환자의 반응을 예측할 수 있었으며, 70.81 TP3T의 정확도를 달성했습니다.이 결과는 서로 다른 면역 체크포인트 치료법들 사이에 공통적인 면역 메커니즘이 존재할 수 있음을 시사하며, COMPASS는 이러한 공통적인 특징들을 포착할 수 있습니다.

본 연구는 다양한 기술적 요인 하에서 모델의 일반화 능력을 추가적으로 검증했으며, 그 결과는 다음과 같다.COMPASS-PFT는 안정적인 성능을 유지하는 반면, 유전자 시그니처 기반 방법은 시퀀싱 플랫폼 및 샘플 출처의 차이에 민감합니다.이는 COMPASS가 복잡한 임상적 이질성에 적응할 뿐만 아니라 기술적 조건 전반에 걸쳐 일반화하는 능력이 더 뛰어나다는 것을 나타냅니다.

결론

오늘날 면역치료는 더욱 정밀한 새로운 단계로 접어들고 있습니다. 과거 임상 연구에서는 PD-L1 발현 수준이나 종양 변이 부담(TMB)과 같은 단일 지표에 크게 의존하여 환자에게 미칠 수 있는 잠재적 이점을 판단했습니다. 그러나 종양 면역 체계는 매우 복잡하고 역동적인 네트워크이기 때문에 단일 지표만으로는 환자의 진정한 면역 상태를 완벽하게 설명할 수 없습니다. COMPASS는 인공지능을 활용하여 대규모 전사체 데이터로부터 복잡한 면역 패턴을 학습하고, 이러한 패턴을 해석 가능한 생물학적 개념으로 변환하는 새로운 접근 방식을 제시합니다.

물론, 연구팀은 COMPASS가 여전히 탐색적 도구라는 점도 지적했습니다. 이 모델은 대량의 RNA 시퀀싱 데이터에 의존하기 때문에 공간 해상도가 제한적이며, 일부 저농도 면역 세포 신호가 가려질 수 있습니다. 또한, 임상 의사결정 시스템에 진정으로 통합되기 위해서는 모델을 검증하기 위한 더 많은 전향적 임상 시험이 필요합니다. 그러나 기술 개발 관점에서 볼 때, COMPASS는 중요한 방향을 제시합니다. 미래의 의료 AI는 예측 정확도를 향상시키는 것뿐만 아니라 의사가 질병 메커니즘을 이해하고 개인 맞춤형 치료를 위한 더욱 투명하고 신뢰할 수 있는 근거를 제공하도록 도와야 합니다.

참고문헌:

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7