En pratique clinique courante, le traitement des plaies diabétiques, notamment des ulcères du pied diabétique (UPD), demeure un problème complexe et persistant. L'hyperglycémie chronique ralentit la cicatrisation et peut, dans les cas les plus graves, conduire à l'amputation. À l'inverse, le développement de nanomédicaments pour le traitement ciblé de ces lésions se heurte à de nombreuses difficultés : les méthodes de recherche empiriques traditionnelles sont fortement compromises par le grand nombre de molécules candidates et la complexité des interactions protéiques impliquées dans la cicatrisation. Ces méthodes sont non seulement sujettes à la subjectivité humaine, mais nécessitent également des expériences de validation approfondies à partir d'une vaste chimiothèque.

En réponse, une équipe de l'Université nationale de Singapour a analysé de manière systématique les avantages et les inconvénients de la découverte de médicaments assistée par l'intelligence artificielle (AIDD).Un processus de recherche collaborative en nanomédecine computationnelle intégrant « intelligence artificielle-chimie computationnelle (IA-CC) » est proposé.Ce processus associe étroitement l'exploration de la littérature scientifique pilotée par un modèle de langage étendu (LLM) (analyse qualitative) à la simulation moléculaire multi-étapes dirigée par la chimie computationnelle (validation quantitative) afin de construire un système de recherche en boucle fermée pour les interactions médicament-protéine à l'échelle nanométrique. Ce système accélère le repositionnement et le développement de médicaments pour la cicatrisation des plaies diabétiques. Comparée aux modèles de R&D traditionnels, cette stratégie intégrée, combinant l'exploration de la littérature scientifique pilotée par l'IA et la modélisation quantitative à l'échelle nanométrique, permet de raccourcir le cycle de R&D « de la littérature à l'expérimentation » de plus de 70 000 tonnes.

Les résultats de recherche pertinents, intitulés « Validation informatique quantitative des interactions à l'échelle nanométrique entre les molécules médicamenteuses et les protéines liées aux plaies diabétiques pour la découverte de médicaments », ont été publiés dans ACS Nano Medicine, une revue de l'American Chemical Society (ACS).

Points saillants de la recherche :

* Construction d'un flux de travail de recherche en nanomédecine computationnelle collaborative en boucle fermée IA-CC :Des informations qualitatives sur le mécanisme ont été obtenues grâce à l'exploration de la littérature LLM, et une vérification quantitative a été réalisée en combinant l'amarrage moléculaire, la dynamique moléculaire et des simulations moléculaires multi-étapes de chimie quantique pour analyser systématiquement les interactions à l'échelle nanométrique entre les médicaments et les protéines. 

* La validation multidimensionnelle confirme que l'acide folique est le médicament candidat optimal :Des simulations ont confirmé une forte interaction entre l'acide folique et le facteur de croissance des fibroblastes, et des expériences de cicatrisation in vitro ont démontré qu'il peut accélérer significativement la cicatrisation, ce qui concorde parfaitement avec les effets de régénération tissulaire rapportés dans la littérature. Les résultats prédits sont en parfaite adéquation avec la vérification expérimentale.

* Amélioration significative de l'efficacité de la R&D :Comparée aux modèles de R&D traditionnels, cette approche intégrée raccourcit le cycle de recherche et de développement de la littérature à l'expérimentation de plus de 70%, fournissant un paradigme efficace pour la recherche sur le repositionnement de médicaments pour les plaies diabétiques et d'autres maladies complexes.

Adresse du document :
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnanomed.5c00180

Extraction de données à grande échelle pour construire un réseau de relations maladie-miARN-protéine-médicament

Cette étude a utilisé une stratégie multi-interface pour interroger plusieurs bases de données, fournissant ainsi un soutien complet en matière de données pour l'analyse des mécanismes d'action des protéines dans les plaies diabétiques, et jetant également les bases d'études potentielles de repositionnement de médicaments.

Ensemble de données de base sur les protéines biologiques

Les données de base sur les protéines biologiques proviennent de PubMed Central (PMC) et de Web of Science. Les chercheurs ont analysé 26 microARN associés aux plaies diabétiques et aux ulcères du pied diabétique, et ont obtenu 20 334 enregistrements de données en traçant les variants de microARN dans la base de données miRTarBase, qui comprend 9 186 entrées de protéines UniProt. Après déduplication, 8 739 protéines principales ont finalement été identifiées.

Base de données moléculaires de base sur les médicaments

Les données moléculaires de base des médicaments proviennent de DrugBank et ChEMBL. Les chercheurs ont associé les protéines centrales obtenues à 4 487 fiches de médicaments dans la base de données DrugBank, puis ont obtenu les structures moléculaires et les descripteurs chimioinformatiques de la base de données ChEMBL, incluant finalement 2 989 médicaments à petites molécules.

Le processus de fusion AI-CC construit un système de recherche en boucle fermée pour l'analyse qualitative et la vérification quantitative.

La méthode proposée dans cette étude est un flux de travail complet de recherche en nanomédecine computationnelle qui intègre l'IA et le CC.Cette approche tire pleinement parti des atouts des deux méthodes, en combinant la capacité de l'intelligence artificielle à appréhender rapidement et qualitativement la littérature biomédicale avec celle de la chimie computationnelle à caractériser quantitativement les interactions à l'échelle nanométrique. Elle surmonte ainsi les limites de chaque méthode prise isolément en intégrant pleinement les deux aspects nécessaires au développement de médicaments, offrant de nouvelles perspectives pour la découverte et le repositionnement de médicaments dans le traitement des maladies complexes. (Voir figure ci-dessous.)

Plus précisément, le rôle de l'intelligence artificielle est d'évaluer qualitativement comment chaque médicament régule l'activité protéique et comment ces modifications protéiques affectent la maladie, et d'extraire efficacement des indices mécanistiques de la littérature.Par conséquent, cette expérience a introduit un module d'exploration de la littérature basé sur LLM.Au total, 3 119 articles mentionnant à la fois les plaies diabétiques et les protéines cibles ont été extraits de la base de données PMC, et la relation médicament-protéine a été établie qualitativement.

Concernant la sélection du modèle, les chercheurs ont constitué un ensemble de test étiqueté afin d'évaluer les performances de LLaMA2-Chat-13B, PMC-LLaMA-13B, GPT-3.5 et GPT-4. GPT-4 a été retenu comme modèle principal pour l'analyse ultérieure en raison de son excellente capacité d'apprentissage zéro-shot/peu d'exemples, et son score global a atteint le meilleur résultat, soit 0,737.

Un criblage exhaustif est nécessaire pour analyser les interactions formées par chaque combinaison médicament-protéine. La matrice massive de ces interactions, composée de 2 989 composés candidats et de 8 739 protéines, représente toujours un défi informatique considérable. Pour y remédier, les chercheurs l'ont condensée.

Premièrement, en combinant un algorithme de couverture glouton et un regroupement chimioinformatique, et en se basant sur les résultats de l'analyse d'intelligence artificielle des protéines différentiellement exprimées liées à l'ulcère du pied diabétique dans les plaies diabétiques,L'étude a finalement permis d'identifier 50 protéines clés.Ensuite, une analyse d'intelligence artificielle d'apprentissage zéro-shot (GPT-4) a été réalisée sur les 2 989 médicaments inclus dans le regroupement chimioinformatique.Nous avons reçu 30 médicaments recommandés, plus 5 médicaments supplémentaires recommandés par des experts (néomycine, mangiférine, mupirocine, metformine et sitagliptine).Au final, 35 médicaments candidats ont été obtenus.

Afin de préciser la corrélation entre les médicaments, les protéines et la littérature scientifique, une nouvelle recherche a été menée dans la base de données PMC, identifiant 3 889 articles uniques décrivant 756 nano-interactions médicament-protéine. Les descriptions pertinentes du mécanisme d’action ont ensuite été extraites à l’aide d’une stratégie de mots-clés GPT-4 appliquée à un petit échantillon.Au final, nous avons obtenu des données MOA pour 432 paires régulatrices médicament-protéine.

Suite à l'évaluation qualitative basée sur l'intelligence artificielle, les chercheurs ont ensuite utilisé des techniques de chimie computationnelle telles que l'amarrage moléculaire, la dynamique moléculaire (MD) et la chimie quantique (QC) pour mener des évaluations quantitatives en plusieurs étapes du complexe médicament-protéine candidat.

Comparativement aux méthodes traditionnelles d'analyse bibliographique et de développement expérimental, le temps de cycle est réduit de plus de 70%.

Tous les calculs d'intelligence artificielle de cette étude ont été effectués sur les plateformes de calcul haute performance de l'Université nationale de Singapour et du Centre national de supercalcul de Singapour. Toutes les expériences in vitro, y compris celles ciblant les fibroblastes cutanés humains (HDF) et les kératinocytes HaCaT, ont été réalisées dans un laboratoire de biosécurité de niveau 1 du Département des sciences pharmaceutiques et du génie pharmaceutique de l'Université nationale de Singapour.

Les résultats de l’étude montrent queAprès avoir hiérarchisé et classé les effets MOA (Multiple Occult Ailment) globaux des médicaments candidats sur les plaies diabétiques, l'acide folique s'est classé premier dans le score global (anti-)traitement.Ceci est principalement dû à son mécanisme d'action bénéfique et à sa forte énergie d'interaction au niveau atomique. L'acide folique présente l'effet thérapeutique le plus significatif lorsqu'il interagit avec le facteur de croissance des fibroblastes, démontrant à la fois un effet régulateur idéal (qualitatif) et une forte énergie d'interaction (quantitative), comme illustré dans la figure ci-dessous.

Dans le complexe acide folique-facteur de croissance des fibroblastes, des calculs de chimie quantique effectués avec le logiciel ORCA, la méthode B97-3c et une correction d'annulation ont donné une énergie d'interaction de -78,126 kcal/mol. À titre de comparaison, le logiciel Gaussian 16, avec la méthode B3LYP-D3 et la base 6-31+G(d,p), a permis de calculer une énergie d'interaction de -86,20 kcal/mol.

Afin d'explorer plus avant les médicaments aux fonctions similaires à celles de l'acide folique, les chercheurs ont également appliqué un classificateur de forêt aléatoire semi-supervisé et trois méthodes de calcul de distance différentes (distance euclidienne, distance de Manhattan et distance cosinus), intégrant les recommandations de chaque méthode de prédiction selon une approche MOA pour identifier les médicaments les plus prometteurs pour l'itération suivante. Ce processus a confirmé que…AI-CC propose une méthode d'optimisation itérative pour le développement de médicaments, permettant des ajustements dynamiques.Cela donne un formidable coup de pouce à l'exploration du vaste domaine de la pharmacologie à l'échelle nanométrique.

Dans le test de cicatrisation sur fibroblastes et kératinocytes humains, les résultats ont confirmé que l'acide folique favorise significativement la fermeture des plaies, et que son effet cicatrisant est parfaitement conforme aux résultats calculés et prédits mentionnés précédemment. Son taux de fermeture des plaies atteint 134,901 fois celui du groupe témoin non traité (p < 0,001).

Plus précisément, la mupirocine (témoin positif) et la metformine (témoin négatif) ont agi comme prévu dans l'expérience, confirmant leurs rôles respectifs de témoins positif et négatif ; le traitement par aciclovir a entraîné un léger retard de cicatrisation, sans amélioration significative par rapport au témoin négatif et au groupe témoin non traité ; la simvastatine a présenté des effets cytotoxiques, conduisant à un retard de cicatrisation ; les scores du traitement par acide cholique étaient relativement équilibrés, et son effet sur la cicatrisation était même supérieur à celui du témoin positif ; à l'inverse, le phosphate de pyridoxal, dont le potentiel thérapeutique était supposé modéré, a retardé la cicatrisation.

Dans l'étude de la généralisation de la nanomédecine,Le flux de travail AI-CC met grandement en évidence le rôle irremplaçable de l'intelligence artificielle et de la chimie computationnelle lorsqu'elles sont utilisées en synergie.Bien que l'intelligence artificielle (IA) puisse déterminer le sens de la régulation du mécanisme d'action (c'est-à-dire la régulation positive ou négative de la cible par le médicament), elle ne dispose pas d'un indicateur physique de mesure de l'énergie d'interaction à l'échelle nanométrique. La chimie computationnelle peut quantifier l'intensité des interactions, mais elle ne peut déterminer si l'effet du médicament sur la maladie est thérapeutique ou antithérapeutique. La validation de l'IA-CC révèle sans aucun doute la complémentarité entre les deux. En résumé, comparée aux méthodes traditionnelles, cette méthode permet de raccourcir le cycle entre la recherche bibliographique et l'expérimentation de plus de 701 TP3T.

Enfin, pour parvenir à une application clinique efficace, la combinaison des meilleurs candidats sélectionnés avec des systèmes d'administration de nanomatériaux (tels que des nanoparticules et des pansements en nanofibres) peut encore améliorer l'efficacité de l'administration ciblée de médicaments au site de la plaie et l'effet thérapeutique.

Les recherches indiquent que des études antérieures ont démontré l'efficacité significative des nanoparticules fonctionnalisées à l'acide folique pour l'administration ciblée de médicaments aux tumeurs. Cela suggère que le développement de l'acide folique et d'autres médicaments candidats sélectionnés dans cette étude, intégrés à des systèmes de nanovecteurs ciblant les plaies, pourrait potentiellement améliorer les résultats thérapeutiques. De telles stratégies de nanovecteurs contribueront à combler le fossé entre les simulations informatiques et la pratique clinique réelle de la nanomédecine, permettant ainsi l'application concrète des médicaments candidats prédits par ordinateur en pratique clinique.

Derniers mots

D'après les données de la Fédération internationale du diabète (FID), environ 3,4 millions d'adultes âgés de 20 à 79 ans sont décédés du diabète ou de ses complications dans le monde en 2024, ce qui représente 9,31 % de la mortalité toutes causes confondues dans cette tranche d'âge. Le diabète et ses complications constituent clairement un fléau majeur et souvent méconnu pour la santé mondiale. Cette étude rompt avec le paradigme de recherche précédent qui consistait à se reposer uniquement sur l'IA pour un « criblage de boîte noire » et établit une boucle fermée interprétable entre l'intelligence artificielle, les médicaments, la nanomédecine et la validation des traitements grâce à l'IA-CC. Elle trace un chemin allant des « indices mécanistiques » à la « validation quantitative à l'échelle nanométrique », puis à la « validation fonctionnelle in vitro », offrant ainsi une solution nouvelle et pratique pour le développement et le repositionnement de médicaments dans le traitement des plaies diabétiques et d'autres maladies complexes.

Comme l'a souligné la professeure Giorgia Pastorin, directrice du département de pharmacie de l'Université nationale de Singapour, le plus passionnant est que les connaissances informatiques peuvent être efficacement liées à la recherche en nanomédecine et à la validation expérimentale, rapprochant ainsi des traitements candidats plus prometteurs d'une application clinique concrète.

Liens de référence :
1.https://medicalxpress.com/news/2026-05-ai-drug-flags-folic-acid.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/A17F9KqArPfkgqKroN6dFA