Hannes Stark Felix Faltings MinGyu Choi Yuxin Xie† et al

摘要

我们提出了 BoltzGen，这是一种全原子生成模型，可用于设计能够结合多种生物分子靶标的蛋白质和多肽，涵盖所有结合模态。BoltzGen 在其生成设计过程中融入了对靶标-结合剂相互作用的强大学结构推理能力。这一能力通过统一设计与结构预测任务实现，从而构建出一个单一模型，同时达到了当前最先进的蛋白质折叠性能。BoltzGen 的生成过程可通过一种灵活的设计规范语言进行控制，该语言支持共价键、结构约束、结合位点等多种设计要素。我们在总计八项多样化的湿实验设计项目中对这些能力进行了实验验证，覆盖26个不同靶标，评估指标包括功能活性和结合亲和力。实验涵盖的结合剂模态从纳米抗体到二硫键连接的多肽，靶标范围也从无序蛋白到小分子。例如，我们针对九个与已知结构蛋白相似性极低的新靶标，测试了15种纳米抗体和蛋白质结合剂的设计方案。对于这两种结合剂模态，均在66%的靶标上获得了纳摩尔级的结合活性。我们已公开模型权重、实验数据以及推理代码。