一句话总结

Isomorphic Labs 药物设计引擎 (IsoDDE) 是一个统一的计算系统。通过对诱导契合 (induced fits) 等复杂分布外事件进行建模，该系统在蛋白质-配体泛化基准测试中的表现优于 AlphaFold 3，在抗体-抗原界面和 CDR-H3 环建模方面达到了最先进的准确度，并提供了超越金标准物理方法的药物小分子结合亲和力预测。

核心贡献

• 本文介绍了 Isomorphic Labs 药物设计引擎 (IsoDDE)，这是一个在生物分子相互作用预测的无条件准确度方面实现跨越式提升的统一计算系统。该架构证明了其在蛋白质-配体泛化基准测试中将 AlphaFold 3 的准确度提高两倍以上的能力，并能成功建模诱导契合等复杂的分布外事件。
• 这项工作为生物制剂领域提供了一个高性能模型，在抗体-抗原界面预测和 CDR-H3 环建模方面建立了新的技术标杆。该系统还支持盲口袋识别，能够在不需要指定配体的情况下，在先前未表征的蛋白质表面发现新的结合位点。
• 该研究提供了定量结合亲和力评估能力，在小分子结合剂方面优于金标准物理方法。这种方法在弥合与实验级精度差距的同时，避免了传统自由能扰动工作流带来的高额计算开销。

引言

准确预测生物分子相互作用对于理性药物设计和发现新的生物机制至关重要。虽然像 AlphaFold 3 这样的深度学习模型推动了结构预测的发展，但它们往往难以泛化到未探索的化学空间，无法识别新的结合口袋，并且缺乏提供精确定量结合亲和力的能力。目前的亲和力评估方法要么是计算成本高昂的物理模拟，要么是与实验数据相关性较差的深度学习模型。本文介绍了 Isomorphic Labs 药物设计引擎 (IsoDDE)，这是一个在准确度和泛化能力方面实现跨越式提升的统一计算系统。IsoDDE 在蛋白质-配体基准测试中将先前最先进模型的准确度提高了一倍以上，提供了卓越的抗体-抗原界面建模，并交付了超越金标准物理方法的结合亲和力预测。

实验

IsoDDE 在包括 Runs N' Poses、FoldBench 和抗体-抗原数据集在内的多个基准测试中进行了评估，以衡量其结构建模和泛化能力。结果表明，该模型显著优于 AlphaFold 3 和 Boltz-2 等先前最先进的方法，特别是在预测高度新颖的蛋白质-配体界面和复杂的抗体-抗原结构时。此外，IsoDDE 在预测结合亲和力和识别隐蔽口袋方面表现出卓越的性能，证明其是药物发现过程中探索多样化化学和生物空间的强大工具。

通过在 Runs N' Poses 基准测试的不同子集上将 IsoDDE 的性能与 AF3 进行对比，结果显示 IsoDDE 在完整数据集、过滤数据集以及过滤加聚类数据集中的成功率均高于 AF3。IsoDDE 在所有评估的数据子集中均表现出持续的性能优势。无论使用完整数据集还是过滤数据集，成功率的平均增益都非常显著。即使在数据经过过滤和聚类以减少冗余时，IsoDDE 仍保持着卓越的性能。

通过在不同数据子集上将 IsoDDE 的性能与 Boltz-2 进行对比，结果显示 IsoDDE 在完整、过滤和聚类数据集中均保持了比 Boltz-2 更高的成功率。与 Boltz-2 相比，IsoDDE 在所有测试集中均表现出大幅度的平均性能增益。即使在数据经过过滤或聚类后，该模型仍保持着持续的改进。在完整数据集和更专门的子集中均观察到了性能优势。

通过在 FoldBench 数据集的三个不同界面类型上评估 IsoDDE 的结构建模性能，结果显示 IsoDDE 在抗体-抗原、蛋白质-配体和蛋白质-蛋白质基准测试中，相比多个外部模型实现了更高的成功率。IsoDDE 在抗体-抗原界面预测中的成功率高于所有对比模型。相对于其他评估方法，该模型在蛋白质-配体建模方面表现出改进的性能。IsoDDE 在蛋白质-蛋白质相互作用基准测试中保持了竞争优势。

使用 Runs N' Poses 和 FoldBench 基准测试，将 IsoDDE 与 AF3、Boltz-2 及各种外部模型进行了对比，以评估其结构建模能力。在包括抗体-抗原、蛋白质-配体和蛋白质-蛋白质相互作用在内的多种数据集和界面类型中，IsoDDE 一致地表现出更高的成功率。结果表明，即使在数据经过过滤或聚类以减少冗余时，该模型仍保持着稳健的性能优势。