一句话总结

来自 AXXX、ITMO 大学和 N. D. Zelinsky 有机化学研究所的研究人员提出 AutoSella，这是一个由语言模型发现的家族，包含两种分子几何优化器，它改写 Sella 以在准入门控下最小化力调用次数，这些门控拒绝过早停止和无法泛化的改进；在 r2SCAN-3c DFT 级别，它仅需要 Sella 40.2% 至 77.2% 的力调用次数，同时达到相同的能量降低。

核心贡献

• 一个面向分子几何优化的自动研究循环，允许 agent 改写优化器以减少力调用次数，并带有准入门控，拒绝过早停止以及无法泛化到未见分子的改进。
• 从 Sella 出发，搜索产生 AutoSella-F 和 AutoSella-A；AutoSella-F 在留出分子基准和未见势能上实现一致的力调用减少，在 r2SCAN-3c DFT 级别仅使用 Sella 40.2% 到 77.2% 的力调用次数，同时达到相同的能量降低，且搜索过程中不使用 DFT 梯度。
• 消融实验将 AutoSella-F 的节省归因于改进的曲率模型和坐标、对不连通片段的显式处理，以及重用先前梯度信息并考虑几何变化的 Hessian 更新；代码公开于 https://github.com/vdeshchenya/autosella。

引言

分子几何优化是计算化学中的核心任务，其在 DFT 级别的成本主要由原子间力评估决定，因此减少优化器步数会直接减少实际耗时。此前工作依赖数十年来的手工设计，涉及拟牛顿更新、坐标系统和 Hessian 模型，但进一步改进很困难，因为候选优化器可能对训练分子过拟合或过早停止。作者应用一个自动研究循环，使用 LLM 生成的代码编辑来演化 Sella，即其基准中最快的优化器，并使用廉价的 GFN2-xTB 评估以及泛化门和有效性门。该过程从两个独立的 LLM 驱动运行中产生 AutoSella-F 和 AutoSella-A；AutoSella-F 可迁移到未见分子和 r2SCAN-3c DFT，比 Sella 少需要约 23% 到 60% 的力调用次数，同时达到相等或更好的能量恢复。

数据集

本文关注药物设计中的分子几何优化。作者使用 SPICE 2.0.1 作为训练、验证和评估结构的主要来源。

数据集组成和来源：

• 训练集：225 个类药 PubChem 分子、219 个 DES370K 二聚体和 25 个来自已发表优化器基准的已注册药物，共 469 个结构。
• 验证集：250 个类药 PubChem 分子和 215 个 DES370K 二聚体，共 465 个结构。
• 评估使用四个留出集：
  • 500 个分布外 PubChem 分子
  • 673 个二肽结构
  • 475 个氨基酸-配体对体系
  • 100 个溶剂化 PubChem 体系

关键子集细节：

• PubChem 子集：类药分子，用于训练、验证和分布外单分子测试集。
• DES370K 子集：二聚体，用于改善非共价相互作用上的优化成本；用于训练和验证。
• 已注册药物：来自已发表优化器基准的 25 个结构，加入训练。
• 二肽：单分子体系，测试向另一化学领域的迁移。
• 氨基酸-配体对：非共价接触体系，超出训练中使用的少量 DES370K 二聚体。
• 溶剂化 PubChem：复杂多片段体系，其中类药溶质与周围水分子一起弛豫。

处理和使用：

• 作者使用基于多样性的选择来挑选用于训练和验证的 PubChem 分子和 DES370K 二聚体。
• 按数量计，训练混合约为 48% PubChem、47% DES370K 和 5% 已注册药物。
• 按数量计，验证混合约为 54% PubChem 和 46% DES370K。
• 所给章节未描述裁剪或元数据构建细节；详细的数据准备流程见附录 A。

方法

作者应用自动研究范式来自动化分子几何优化器的设计。核心目标是最小化达到固定收敛标准所需的原子间力评估次数，并在 GFN2-xTB 级别评估。收敛由五标准高斯式测试决定，涉及能量变化、梯度范数和位移阈值。优化成本用每分子相对力调用比（$C_{\text{per-mol}}$Cper-mol​）量化，弛豫深度用平均相对能量恢复比（$\bar{r}$rˉ）衡量。

为启动演化程序搜索，作者选择 Sella 2.5.0 作为基线，此前已验证它在 27 种现代优化器配置中所需力调用次数最少。代码库被整合到一个可编辑文件中，以便自动修改。自动研究循环的运作方式是让 agent 反复提出并应用对该文件的编辑，然后在固定基准上自动评估。

作者利用一个综合基准，在类药分子、二聚体和溶剂化体系等多种化学领域中评估基线和演化后的优化器。如下图所示，演化得到的 AutoSella 变体在所有测试集上显著降低了相对力调用，同时保持或超过了参考优化器的能量恢复。

在每次迭代中，agent 编辑算法文件并提交更改。随后评估器在训练划分上对候选进行评分，返回相对力调用和能量恢复。关键的是，agent 会收到每个分子的表格，详列每个结构的相对力调用、能量差和收敛状态。这种细粒度反馈使 agent 能够提出有化学依据的假设，并针对特定的分子机制。该循环使用两个不同的大语言模型 agent 独立执行了 66 个活跃研究小时。

为确保稳健改进并防止 agent 利用收敛标准，作者实现了严格的双门过滤工作流。首先，候选必须通过训练集上的有效性门。这要求平均能量恢复至少为 1（$\bar{r} \ge 1$rˉ≥1），无评估错误，并且力调用成本严格低于当前冠军一个小幅度，以滤除数值噪声。如果候选通过这一初步检查，则进入泛化门。在此，它在留出验证划分上评估，必须满足完全相同的性能和稳定性要求，才能取代冠军。这种双门机制有效防止对训练集过拟合，并确保任何被接受的优化确实能泛化到未见分子。

自动研究循环的进展和准入门控的影响在训练动态中得到清楚展示。下图描绘了相对力调用随活跃研究时间的变化，突出有效性和泛化门如何过滤掉次优候选和评估错误，从而稳步改进冠军优化器。

实验

评估在四个留出分子数据集上测试 AutoSella 优化器，涵盖 GFN2-xTB，以及未见的 GFN-FF 和 r2SCAN-3c 势能。AutoSella-F 持续降低力调用成本，同时匹配或改善能量恢复，包括在 DFT 下节省可按比例降低总成本；而 AutoSella-A 在复杂溶剂化 PubChem 体系上泛化较不可靠。对自动研究过程的分析显示，两个 LLM agent 以不同的节奏工作，但都提出、测试、诊断和修复想法；消融实验突出模型 Hessian 和片段处理是增益的关键贡献因素。

在 GFN2-xTB 上评估的留出数据集中，AutoSella-F 每个分子使用的力调用次数少于基线，同时达到可比或更低的最终能量。AutoSella-A 也相对基线降低力调用成本，但节省幅度较小，并在某些分子集上出现偶发优化错误。两个变体在所有报告块中的能量恢复比都高于 1，表明成本降低并非以牺牲能量保真度为代价。AutoSella-F 是每个报告基准块中最廉价的方法，其每分子相对力调用成本始终低于基线。两个 AutoSella 变体的平均能量恢复比都高于 1，意味着它们平均收敛到至少与基线一样低的最终能量。AutoSella-F 在报告的测试集和二肽优化中没有优化错误，而 AutoSella-A 在两个数据集上记录了少量错误。

在 GFN-FF 基准上，AutoSella-F 始终需要比 AutoSella-A 更少的力调用，且两个演化优化器都保持在原始 Sella 基线以下。AutoSella-F 还将能量恢复保持在接近或略高于基线的水平，而 AutoSella-A 在氨基酸-配体对上恢复略低。报告的 DFT 迁移结果支持相同模式：AutoSella-F 节省大，而 AutoSella-A 在溶剂化多片段体系上泛化有限。在 GFN-FF 测试集、二肽和氨基酸-配体对基准中，AutoSella-F 使用的基线力调用比例小于 AutoSella-A。在 GFN-FF 上，AutoSella-F 将平均能量恢复保持在等于或高于基线的水平，而 AutoSella-A 在氨基酸-配体对上略低于基线。在 DFT 迁移结果中，AutoSella-F 在溶剂化 PubChem 上取得最大节省，使用不到 Sella 一半的力调用，同时恢复略多能量；而 AutoSella-A 需要比基线更多的力调用，且恢复更少能量。

实验在 GFN2-xTB、GFN-FF 和迁移 DFT 基准上，评估两个演化优化器 AutoSella-F 和 AutoSella-A 与 Sella 基线的对比。AutoSella-F 始终每个分子需要更少的力调用，同时保持可比或更好的最终能量，并且在报告的优化中没有错误。AutoSella-A 在某些设置中也降低成本，但节省较小，在特定氨基酸和溶剂化多片段体系上出现偶发优化错误，且能量恢复略低。