في الممارسة السريرية الحالية، لا يزال علاج جروح مرضى السكري، وخاصة قرح القدم السكرية، يمثل مشكلة مزمنة ومعقدة. فارتفاع مستويات السكر في الدم بشكل مستمر يؤدي إلى بطء التئام الجروح، وقد يصل الأمر في الحالات الشديدة إلى البتر. وعلى النقيض من ذلك، يواجه تطوير الأدوية النانوية لعلاج هذه الجروح بشكل موجه صعوبات جمة: إذ تُعاني أساليب البحث التجريبية التقليدية من تحديات كبيرة نتيجة العدد الهائل من جزيئات الأدوية المرشحة والتفاعلات المعقدة بين البروتينات في عملية التئام الجروح. ولا تقتصر هذه الأساليب على كونها عرضة للتقييم البشري الذاتي فحسب، بل تتطلب أيضًا إجراء تجارب تحقق مكثفة باستخدام مكتبة ضخمة من جزيئات الأدوية.

ورداً على ذلك، قام فريق من جامعة سنغافورة الوطنية بتحليل مزايا وعيوب اكتشاف الأدوية بمساعدة الذكاء الاصطناعي (AIDD) بشكل منهجي.تم اقتراح عملية بحثية تعاونية في مجال الطب النانوي الحسابي تدمج "الذكاء الاصطناعي - الكيمياء الحسابية (AI-CC)".تجمع هذه العملية بشكل وثيق بين استخراج البيانات من الأدبيات باستخدام نماذج اللغة الكبيرة (LLM) (للحصول على رؤى نوعية) والمحاكاة الجزيئية متعددة المراحل القائمة على الكيمياء الحاسوبية (للتحقق الكمي) لبناء نظام بحثي متكامل لدراسة التفاعلات النانوية بين الأدوية والبروتينات، مما يُسرّع من إعادة توظيف وتطوير الأدوية لعلاج جروح مرضى السكري. وبالمقارنة مع نماذج البحث والتطوير التقليدية، فإن هذه الاستراتيجية المتكاملة التي تجمع بين استخراج البيانات من الأدبيات باستخدام الذكاء الاصطناعي والنمذجة الكمية النانوية تُقلّص دورة البحث والتطوير من مرحلة "الأدبيات إلى التجربة" بأكثر من 70%.

تم نشر نتائج البحث ذات الصلة، بعنوان "التحقق الحسابي الكمي من التفاعلات النانوية بين جزيئات الدواء والبروتينات المرتبطة بجروح مرضى السكري لاكتشاف الأدوية"، في مجلة ACS Nano Medicine، وهي مجلة تابعة للجمعية الكيميائية الأمريكية (ACS).

أبرز الأبحاث:

* بناء سير عمل بحثي تعاوني مغلق الحلقة في مجال الطب النانوي الحسابي بين الذكاء الاصطناعي والحوسبة السحابية:تم الحصول على معلومات الآلية النوعية من خلال استخراج الأدبيات LLM، وتم إجراء التحقق الكمي من خلال الجمع بين الإرساء الجزيئي والديناميكا الجزيئية والمحاكاة الجزيئية متعددة المراحل الكيميائية الكمية لتحليل تفاعلات البروتين-الدواء على المستوى النانوي بشكل منهجي. 

* يؤكد التحقق متعدد الأبعاد أن حمض الفوليك هو الدواء المرشح الأمثل:أكدت المحاكاة وجود تفاعل قوي بين حمض الفوليك وعامل نمو الخلايا الليفية، وأظهرت التجارب المخبرية أن هذا التفاعل يُسرّع التئام الجروح بشكل ملحوظ، وهو ما يتوافق تمامًا مع تأثيرات تجديد الأنسجة في الجروح المذكورة في الدراسات السابقة. وتتطابق النتائج المتوقعة بشكل كبير مع النتائج التجريبية.

* تحسن ملحوظ في كفاءة البحث والتطوير:بالمقارنة مع نماذج البحث والتطوير التقليدية، فإن هذا النهج المتكامل يختصر دورة البحث والتطوير من الأدبيات إلى التجربة بأكثر من 70%، مما يوفر نموذجًا فعالًا لأبحاث إعادة توظيف الأدوية لعلاج جروح مرضى السكري والأمراض المعقدة الأخرى.

عنوان الورقة:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnanomed.5c00180

استرجاع البيانات على نطاق واسع لبناء شبكة علاقات بين المرض، وmiRNA، والبروتين، والدواء

استخدمت هذه الدراسة استراتيجية متعددة الواجهات للبحث في قواعد بيانات متعددة، مما يوفر دعمًا شاملاً للبيانات لتحليل آليات عمل البروتين في جروح مرضى السكري، كما أنها تضع الأساس لدراسات إعادة توظيف الأدوية المحتملة.

مجموعة بيانات أساسية للبروتينات البيولوجية

استُقيت البيانات الأساسية المتعلقة بالبروتينات البيولوجية من PubMed Central (PMC) وWeb of Science. قام الباحثون بفحص 26 جزيء miRNA مرتبطًا بجروح مرضى السكري وحالات قرحة القدم السكرية، وحصلوا على 20334 سجل بيانات من خلال تتبع متغيرات miRNA عبر قاعدة بيانات miRTarBase، والتي تضمنت 9186 مدخلًا بروتينيًا من UniProt. بعد إزالة التكرارات، تم تحديد 8739 بروتينًا أساسيًا.

مجموعة البيانات الأساسية للجزيئات الدوائية

استُقيت البيانات الجزيئية الأساسية للأدوية من قواعد بيانات DrugBank وChEMBL. ربط الباحثون البروتينات الأساسية التي حصلوا عليها بـ 4487 سجلاً دوائياً في قاعدة بيانات DrugBank، ثم حصلوا على التراكيب الجزيئية والوصفات الكيميائية من قاعدة بيانات ChEMBL، والتي شملت في النهاية 2989 دواءً من الجزيئات الصغيرة.

تُنشئ عملية دمج الذكاء الاصطناعي مع الحوسبة التعاونية نظام بحث مغلق الحلقة للتحليل النوعي والتحقق الكمي.

إن الطريقة المقترحة في هذه الدراسة هي عبارة عن سير عمل بحثي كامل في مجال الطب النانوي الحسابي يدمج الذكاء الاصطناعي مع الحوسبة التعاونية.يستفيد هذا النهج استفادة كاملة من مزايا كلا الطريقتين، إذ يجمع بين قدرة الذكاء الاصطناعي على الفهم النوعي السريع للأدبيات الطبية الحيوية، وقدرة الكيمياء الحاسوبية على توصيف التفاعلات النانوية كميًا. ويتجاوز هذا النهج قيود أي طريقة منفردة، إذ يغطي كلا الجانبين اللازمين لتطوير الأدوية، مما يوفر رؤى جديدة في اكتشاف الأدوية وإعادة استخدامها في علاج الأمراض المعقدة. (انظر الشكل أدناه).

على وجه التحديد، يتمثل دور الذكاء الاصطناعي في التقييم النوعي لكيفية تنظيم كل دواء لنشاط البروتين وكيف تؤثر هذه التغييرات البروتينية على المرض، واستخراج الأدلة الآلية من الأدبيات بشكل فعال.لذلك، قدمت هذه التجربة وحدة استخراج الأدبيات القائمة على نموذج LLM.تم استرجاع ما مجموعه 3119 مقالة تذكر كل من جروح مرضى السكري والبروتينات المستهدفة من قاعدة بيانات PMC، وتمت مطابقة العلاقة بين الدواء والبروتين نوعيًا.

فيما يتعلق باختيار النموذج المحدد، قام الباحثون بإنشاء مجموعة اختبار مصنفة لتقييم أداء نماذج LLaMA2-Chat-13B وPMC-LLaMA-13B وGPT-3.5 وGPT-4. تم اختيار GPT-4 كنموذج رئيسي للتحليل اللاحق نظرًا لقدرته الممتازة على التعلم بدون أمثلة أو بأمثلة قليلة، وقد حقق أفضل نتيجة إجمالية بلغت 0.737.

يتطلب الأمر فحصًا شاملًا للعلاقات التي تتشكل بين كل تركيبة من الدواء والبروتين. ولا تزال مصفوفة الأدوية والبروتينات الضخمة، التي تضم 2989 مركبًا مرشحًا و8739 بروتينًا، تشكل تحديًا حسابيًا هائلًا. وللتغلب على هذا التحدي، قام الباحثون بتكثيفها.

أولاً، من خلال الجمع بين خوارزمية التغطية الجشعة والتجميع الكيميائي المعلوماتي، واستناداً إلى نتائج تحليل الذكاء الاصطناعي للبروتينات المعبر عنها بشكل مختلف والمرتبطة بقرحة القدم السكرية في جروح مرضى السكري،وقد حددت الدراسة في نهاية المطاف 50 بروتينًا رئيسيًا.بعد ذلك، تم إجراء تحليل الذكاء الاصطناعي للتعلم بدون تدريب (GPT-4) على 2989 دواءً مدرجًا في التجميع الكيميائي المعلوماتي.تلقينا 30 دواءً موصى به، بالإضافة إلى 5 أدوية إضافية موصى بها من قبل الخبراء (نيومايسين، مانجيفرين، موبيروسين، ميتفورمين، وسيتاغليبتين).في النهاية، تم الحصول على 35 دواءً مرشحاً.

لتوضيح العلاقة بين الدواء والبروتين والأبحاث المنشورة، أجرت الدراسة جولة بحث جديدة في قاعدة بيانات PMC، حيث عثرت على 3889 مقالة فريدة تدعم 756 تفاعلاً نانوياً بين الدواء والبروتين. ثم استخلصت الدراسة أوصاف آلية العمل ذات الصلة باستخدام استراتيجية الكلمات المفتاحية GPT-4 ذات العينة الصغيرة.في النهاية، حصلنا على بيانات آلية العمل لـ 432 زوجًا من الأدوية والبروتينات التنظيمية.

بعد التقييم النوعي القائم على الذكاء الاصطناعي، استخدم الباحثون تقنيات الكيمياء الحاسوبية مثل الالتحام الجزيئي، والديناميكا الجزيئية، والكيمياء الكمية لإجراء تقييمات كمية متعددة المراحل لمركب البروتين والدواء المرشح.

بالمقارنة مع أساليب مراجعة الأدبيات التقليدية وأساليب التطوير التجريبي، يتم تقصير وقت الدورة بأكثر من 70%

أُجريت جميع عمليات الحساب باستخدام الذكاء الاصطناعي في هذه الدراسة على مرافق عالية الأداء في جامعة سنغافورة الوطنية والمركز الوطني للحوسبة الفائقة في سنغافورة. أُجريت جميع التجارب المخبرية، بما في ذلك تلك التي استهدفت خلايا الأرومة الليفية الجلدية البشرية (HDFs) وخلايا الكيراتين HaCaT، في مختبر السلامة البيولوجية من المستوى الأول في قسم العلوم الصيدلانية والهندسة الصيدلانية بجامعة سنغافورة الوطنية.

وتظهر نتائج الدراسة أنبعد تحديد أولويات وتصنيف التأثيرات العامة لآلية عمل الأدوية المرشحة على جروح مرضى السكري، احتل حمض الفوليك المرتبة الأولى في النتيجة الشاملة للعلاج (المضاد).يعود ذلك أساسًا إلى آلية عمله المفيدة وطاقة التفاعل القوية على المستوى الذري. يُظهر حمض الفوليك التأثير العلاجي الأبرز عند تفاعله مع عامل نمو الخلايا الليفية، مما يدل على كلٍ من التأثير التنظيمي الأمثل (نوعيًا) وطاقة التفاعل القوية (كميًا)، كما هو موضح في الشكل أدناه.

في مُركّب حمض الفوليك وعامل نمو الخلايا الليفية، أسفرت حسابات الكيمياء الكمومية باستخدام برنامج ORCA مع طريقة B97-3c وتصحيح الإلغاء عن طاقة تفاعل قدرها -78.126 كيلو كالوري/مول. وللمقارنة، استُخدم برنامج Gaussian 16 مع طريقة B3LYP-D3 ومجموعة الأساس 6-31+G(d,p) لحساب طاقة تفاعل قدرها -86.20 كيلو كالوري/مول.

لمزيد من استكشاف الأدوية ذات الوظائف المشابهة لحمض الفوليك، استخدم الباحثون أيضًا مصنف الغابات العشوائية شبه الخاضع للإشراف وثلاث طرق مختلفة تعتمد على المسافة (المسافة الإقليدية، ومسافة مانهاتن، ومسافة جيب التمام)، ودمجوا توصيات كل طريقة تنبؤ بطريقة آلية العمل لتحديد الأدوية الواعدة للتكرار التالي. وقد أكدت هذه العملية أن...يوفر نظام الذكاء الاصطناعي التعاوني طريقة تحسين تكرارية لتطوير الأدوية، مما يتيح إجراء تعديلات ديناميكية.وهذا يوفر دفعة قوية لاستكشاف المجال الواسع لعلم الأدوية النانوية.

في اختبار الخدش على الخلايا الليفية والخلايا الكيراتينية البشرية، أظهرت النتائج أن حمض الفوليك يُعزز التئام الجروح بشكل ملحوظ، وأن تأثيره العلاجي يتوافق تمامًا مع النتائج المحسوبة والمتوقعة المذكورة سابقًا. وقد بلغ معدل التئام الجروح 134.901 ضعفًا مقارنةً بمجموعة التحكم غير المعالجة (p<0.001).

على وجه التحديد، أدى كل من الموبيروسين (الضابط الإيجابي) والميتفورمين (الضابط السلبي) إلى أداء كما هو متوقع في التجربة، مما يؤكد دورهما كضابطين إيجابي وسلبي على التوالي؛ وأدى العلاج بالأسيكلوفير إلى تأخير طفيف في التئام الجروح، دون أي تحسن ملحوظ مقارنة بالضابط السلبي ومجموعة التحكم غير المعالجة؛ وأظهر السيمفاستاتين تأثيرات سامة للخلايا، مما أدى إلى تأخير التئام الجروح؛ وكانت نتائج العلاج بحمض الكوليك متوازنة نسبيًا، وكان تأثيره في تعزيز التئام الجروح أفضل من الضابط الإيجابي؛ وعلى العكس من ذلك، أدى فوسفات البيريدوكسال، الذي كان من المتوقع أن يكون له إمكانات علاجية متوسطة، إلى تأخير التئام الجروح.

في دراسة تعميم الطب النانوي،يسلط سير عمل الذكاء الاصطناعي والكيمياء الحاسوبية الضوء بشكل كبير على الدور الذي لا يمكن الاستغناء عنه للذكاء الاصطناعي والكيمياء الحاسوبية عند استخدامهما معًا.بينما يستطيع الذكاء الاصطناعي تحديد الاتجاه التنظيمي لآلية عمل الدواء (أي زيادة أو تقليل مستوى التعبير عن الهدف بواسطة الدواء)، إلا أنه يفتقر إلى مؤشر لقياس طاقة التفاعل على المستوى النانوي قائم على الفيزياء. ويمكن للكيمياء الحاسوبية تحديد قوة التفاعلات كميًا، لكنها لا تستطيع تحديد ما إذا كان تأثير الدواء على المرض علاجيًا أم مضادًا للعلاج. ويكشف التحقق من صحة تقنية الذكاء الاصطناعي-الكيمياء الحاسوبية بلا شك عن العلاقة التكاملية بينهما. باختصار، بالمقارنة مع الطرق التقليدية، يمكن لهذه الطريقة تقصير دورة الانتقال من البحث العلمي إلى التجربة بأكثر من 701 خطوة.

وأخيرًا، لتحقيق ترجمة سريرية فعالة، فإن الجمع بين أفضل المرشحين المختارين وأنظمة توصيل المواد النانوية (مثل الجسيمات النانوية وضمادات الألياف النانوية) يمكن أن يحسن بشكل أكبر من كفاءة توصيل الدواء المستهدف إلى موقع الجرح والتأثير العلاجي.

تشير الأبحاث إلى أن الدراسات الحالية أثبتت فعالية الجسيمات النانوية المُعدّلة بحمض الفوليك في توصيل الأدوية إلى الأورام بشكل مُوجّه. وهذا يُوحي بأن تطوير حمض الفوليك وغيره من الأدوية المرشحة التي تم فحصها في هذه الدراسة، ضمن أنظمة حاملات نانوية تستهدف الجروح، قد يُحسّن النتائج العلاجية. ستُساعد استراتيجيات التوصيل النانوي هذه في سدّ الفجوة بين المحاكاة الحاسوبية والعلاج النانوي السريري الفعلي، مما يُتيح تطبيق الأدوية المرشحة المُتوقعة حاسوبيًا في الممارسة السريرية.

الكلمات الأخيرة

بحسب بيانات الاتحاد الدولي للسكري، توفي ما يقارب 3.4 مليون بالغ تتراوح أعمارهم بين 20 و79 عامًا حول العالم بسبب داء السكري أو مضاعفاته في عام 2024، ما يمثل 9.31% من إجمالي الوفيات في هذه الفئة العمرية. لقد أصبح داء السكري ومضاعفاته سببًا رئيسيًا للوفاة الخفية في الصحة العالمية. تتخلى هذه الدراسة عن نموذج البحث السابق الذي كان يعتمد ببساطة على الذكاء الاصطناعي في "الفحص الأولي"، وتُرسّخ حلقة مغلقة قابلة للتفسير بين الذكاء الاصطناعي والأدوية والطب النانوي والتحقق من صحة العلاج من خلال الذكاء الاصطناعي والتحليل المعرفي. تُحقق هذه الدراسة مسارًا من "المؤشرات الآلية" إلى "التحقق الكمي على المستوى النانوي" ثم إلى "التحقق الوظيفي في المختبر"، مما يوفر حلًا جديدًا وعمليًا لتطوير الأدوية وإعادة استخدامها لعلاج جروح مرضى السكري وغيرها من الأمراض المعقدة.

كما أكدت البروفيسورة جورجيا باستورين، رئيسة قسم الصيدلة في جامعة سنغافورة الوطنية، فإن الأمر المثير حقًا هو أنه يمكن ربط الرؤى الحسابية بشكل فعال بأبحاث الطب النانوي والتحقق التجريبي، مما يجعل المرشحين العلاجيين الواعدين أقرب إلى الترجمة السريرية في العالم الحقيقي.

روابط مرجعية:
1.https://medicalxpress.com/news/2026-05-ai-drug-flags-folic-acid.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/A17F9KqArPfkgqKroN6dFA