AI는 Β-페닐에탄올과 글루타치온 연구를 통해 지능형 생산의 새로운 패러다임을 탐구하며 효율적인 생물 제조를 가능하게 합니다.

바이오 제조는 바이오경제 발전의 핵심 원동력입니다. 살아있는 세포의 대사 활동을 활용하여 다양한 제품을 생산함으로써 지속 가능한 사회 발전을 보장하는 데 중요한 역할을 합니다. 합성생물학의 발전은 효율적인 균주를 개발하는 데 강력한 도구를 제공했습니다. 바이오 제조의 핵심 요소인 바이오리액터 엔지니어링은 지능형 기술과 결합하여 산업화에 필수적입니다. 최근 AI, 빅데이터, 그리고 첨단 센싱 기술의 발전은 바이오 제조 공정의 효율적인 최적화와 정밀 제어에 있어 새로운 돌파구를 마련했습니다.

최근 2025년 제3회 AI 생명공학 여름학교에서동중국과학기술대학 생물반응기 공정 국가중점연구실의 좡잉핑 교수는 "AI가 효율적인 생물제조 공정을 지원한다"는 주제로 자신의 경험을 공유했습니다.생물 제조와 합성 생물학의 관계, 합성 생물학 제품의 응용 탐색, 지능형 생물 제조 기술 시스템의 구축 및 실제에 이르기까지 이 분야에서 팀의 연구 성과를 체계적으로 소개했습니다.

HyperAI는 장잉핑 교수의 심도 있는 발표 내용을 원래 의도를 훼손하지 않고 편집하고 요약했습니다. 다음은 발표 내용 전문입니다.

생물 제조와 합성 생물학은 서로 보완됩니다

생물 제조 기술의 본질은 다양한 살아있는 세포주가 반응기에서 원료(탄소원, 질소원, 전분, 포도당 등)를 사용하여 세포 대사를 통해 다양한 생물학적 제품을 생산하는 과정입니다.합성생물학은 DBTL(설계-구축-테스트-학습) 주기를 통해 설계 목표를 달성하고, 생산 방식을 바꾸고, 새로운 제품을 개발합니다.유전자 편집 및 숙주 변형과 같은 기술적 혁신을 통해 생물 제조를 위한 효율적인 섀시 셀이 제공되었지만 실험실 균주의 잠재력을 산업 생산 능력으로 전환하려면 생물 반응기 엔지니어링의 지원이 필요합니다.

최근 합성생물학 기술의 대중화로 바이오리액터 엔지니어링 연구가 업계의 주요 관심사로 떠올랐습니다. 세계 바이오 제조 산업은 2025년까지 1,250억 달러에 도달할 것으로 예상되며, 연평균 성장률은 10.81%에 달할 것으로 예상됩니다. 중국 바이오 산업의 연간 생산액은 약 20.1%의 성장률을 기록하고 있습니다. 이러한 배경에서,동일한 균주로 반응기에서 더 많은 제품을 생산하려면 어떻게 해야 할까요? 이것이 바로 생물 제조의 핵심 문제입니다.

화장품 분야에서의 합성생물학 제품 탐색

화장품 분야에서 합성생물학과 생물제조학의 응용은 비교적 성숙되어 있으며, 그 응용 범위도 매우 넓습니다. 화장품은 소량으로도 생산이 가능하고, 비록 가격이 높더라도 여전히 시장성이 있기 때문입니다. 예를 들어, 천산설련(天山雪蓮)의 대량 재배 후 소량만으로도 관련 제품의 가격이 크게 상승할 수 있습니다. 또한, 많은 화장품이 레스베라트롤, 나린제닌, 코엔자임 Q10 등 천연 활성 성분을 기반으로 합니다.현재 미생물에 의해 발현될 수 있는 화장품은 수백 가지가 있지만, 그 중 완전히 생물학적으로 제조된 것은 소수에 불과합니다.

저희 팀이 연구한 β-페닐에탄올을 예로 들면, 원균의 형질 전환부터 공정 공학 연구까지 생산은 일정 수준에 도달했습니다. 산업화 단계에 근접했지만, 비용은 아직 화학 원료와 동등하지 않습니다. 또한, 독일 기업을 위해 진행한 계면활성제 프로젝트는 고처리량 스크리닝과 발효조 수율 향상을 통해 좋은 성과를 거두었습니다.

* **서류 주소:**Hassing, EJ, de Groot, PA, Marquenie, VR, Pronk, JT, & Daran, JMG (2019). Saccharomyces cerevisiae에서 2-페닐에탄올의 신생(de novo) 생산을 개선하기 위한 중심 탄소 및 방향족 아미노산 대사 연계. Metabolic Engineering, 56, 165-180.

식물 활성 성분은 최근 몇 년간 뜨거운 연구 분야였습니다. 식물 세포는 다양한 제품을 생산할 수 있으며, 대규모 배양에는 특정 과정이 필요합니다. 먼저 캘러스 조직을 분류한 후, 세포 수가 증가할 때까지 진탕기에서 배양합니다. 식물 세포는 미생물보다 산소 요구량이 약간 낮기 때문에, 특정 세포량을 얻기 위해 공기 부양 배양(airlift culture)을 사용합니다.

합성생물학 기술은 많은 화장품에 활용되고 있으며, 그중 히알루론산과 콜라겐은 우리나라에서 합성생물학 기술을 활용한 가장 크고 우수한 산업입니다. 이러한 고부가가치 제품은 합성생물학 제조에 더욱 적합합니다.

생물반응기 및 지능형 생물 제조

지능형 생물 제조 기술을 개선하고 효율성을 높이는 핵심은 "세포와 외부 반응기가 두 개의 반응기"라는 개념을 확립하는 데 있습니다.세포를 생물반응기 시스템으로, 대규모 배양을 또 다른 생물반응기 시스템으로 생각해 보세요.세포 자체는 복잡한 대사 체계이며, 합성 제품에 필요한 대사 경로는 매우 구체적입니다. 공정 공학의 핵심은 직접 생산을 위해 합성 균주에만 의존하는 것이 아니라, 세포가 설계된 대사 경로를 따라 대사되도록 유도하는 것입니다. 이를 위해서는 세포 대사가 목표 합성 경로에 집중되도록 하는 방법에 집중해야 합니다.

공정공학 연구를 발전시키기 위해, 우리는 다중 매개변수 검출을 위한 생물반응기를 특별히 개발했습니다. 이는 또한 생물반응기 공학 국가중점연구실의 특징이기도 합니다.이 기술 시스템은 박테리아 군집과 온도를 정기적으로 감지하는 것 외에도 발효액의 양을 모니터링합니다. 더 중요한 것은 양성자 분석기를 사용하여 발효액의 테일 가스를 감지한다는 것입니다.세포 대사를 산소 소비 및 이산화탄소 생성과 연관시켜, 우리는 다양한 대사 경로에 대한 배기 데이터에 차이가 있음을 발견했습니다.

센서의 도움으로 우리는 생물학적 발효 과정에 대한 이해를 점차 더 깊이 있게 하고 있습니다. 저의 스승이신 장스리앙 교수님은 20여 년 전에 다음과 같은 제안을 하셨습니다.생물학적 발효 과정은 유전자, 세포, 반응기로 구성된 다중 규모의 복잡한 시스템입니다.반응기 작동 조건의 변화는 대사 경로를 변경하고 생산에 영향을 미칠 수 있으며, 생물반응기는 세포가 다양한 경로에서 어떻게 작동하는지 이해하는 데 중요합니다.

반응기 설계 또한 세포 대사에 필요한 영양소를 충족해야 하므로 매우 중요합니다. 발효 과정에서 탄소, 질소, 인은 세포 증식에 필수적인 영양소이며, 균형 잡힌 공급이 필요합니다. 탄소는 세포 성장, 박테리아 유지, 그리고 생성물 합성을 지원할 뿐만 아니라 에너지를 제공합니다. 질소와 인은 박테리아 성장에 주로 필요합니다. 영양소는 박테리아 성장을 보장하며, 기질 공급 전략은 모든 박테리아가 높은 활성을 유지하고 대사산물을 효율적으로 합성하도록 보장합니다. 1차 대사(예: 아미노산 및 유기산)와 2차 대사(예: 항생제 및 유전자 변형 박테리아 생성물)는 박테리아의 존재비와 수율 간의 관계를 제어하는 핵심 연구 분야입니다. 아래 실험 그림에서 볼 수 있듯이, 산소 소비율이 높은 그룹은 실제로 수율이 낮았는데, 이는 높은 농도를 추구하는 것보다 필요에 따라 기질을 공급하는 것이 더 중요함을 보여줍니다.

지능형 바이오 제조 기술 시스템: 지각-분석-조절의 풀체인 혁신

지능화 시대로 접어들면서 지능형 생물 제조의 전반적인 아이디어는 세포의 복잡한 대사 과정을 중심으로 전개됩니다.핵심은 지능형 지각, 지능형 분석, 지능형 조절로 구성된 지능형 풀체인 혁신 시스템을 실현하는 것입니다.

효율적인 발효는 대부분 연속 발효이므로 지능적인 인식이 기초가 되며, 이를 위해서는 정확한 공급을 위한 공정 특성에 대한 포괄적인 이해가 필요합니다.생물 제조 공정을 위한 지능형 감지 시스템이 개발되었으며, 이를 통해 고급 센서 감지를 통해 대사를 전면적으로 모니터링할 수 있습니다.지능형 감지 기술은 박테리아 군집, 온도, 교반과 같은 기본적인 매개변수를 감지하는 것에서, 배기가스 질량 분석기(호기성 발효의 핵심 매개변수인 배기산소, 이산화탄소 및 관련 속도 측정)를 활용하는 것으로 발전했습니다. 최근 몇 년 동안 온라인 생세포 센서, 온라인 라만 분광기, 그리고 근적외선 분광기가 도입되었습니다. 현재는 온라인 근적외선 및 중적외선 기술이 발효기 창을 통해 관련 데이터를 수집하는 비접촉식 감지를 위해 개발되고 있습니다. 전자 코는 발효 배기의 대사적 특징을 감지할 수 있으며, 저자기장 핵자기공명(NMR)은 기질과 생성물을 감지할 수 있습니다. 이러한 기술들은 이전에는 측정 불가능했던 발효 과정을 측정 가능하게 만들어 감지 효율을 몇 시간에서 몇 초로 향상시켜 기존 오프라인 감지 빈도를 훨씬 뛰어넘습니다.

지능형 분석 프로세스,첫째, 다양한 소스의 이기종 데이터의 표준화와 데이터베이스 구축을 통해 세포 대사 민감 요인을 신속하고 동적으로 분석하고, 마지막으로 생물학적 과정 상태에 대한 시계열 모니터링과 시각화를 실현합니다.민감한 요소들은 초기 전문가 경험에 의존하던 것에서 지능형 데이터 분석으로 진화했습니다. 따라서 데이터 과학은 인식과 제어를 연결하는 데 매우 중요해졌습니다. 연구는 방대한 양의 데이터를 모델링하여 핵심 제어점을 파악해야 합니다. 예를 들어, 연료 에탄올 발효의 경우, 100개 이상의 배치별 과거 및 공정 데이터를 차원 축소 및 확장 알고리즘을 사용하여 처리하고 필터링하여 약 60~70개의 유효 데이터 배치를 확보했습니다. 이를 통해 양호, 중간, 불량 발효 조건과 해당 영역을 파악하고 공정 최적화를 위한 방향을 제시할 수 있습니다.

지능형 제어를 사용하면세포대사의 특성을 지닌 특정 모델과 데이터 모델을 결합해, 궁극적으로 제한경로의 결과지향적 예측, 효과의 신속한 검증, 역동적이고 정밀한 조절을 실현해야 합니다.제어 전략은 수동 시행착오에서 모델 기반 지능형 조절로 발전했습니다. 지능형 바이오 제조를 지원하기 위해 실험실에는 다양한 제품에 대해 다양한 모델을 사용하는 완전 자동화된 지능형 바이오리액터가 갖춰져 있습니다. 표준 센서로는 산소, pH, 라만, 배기 광도계가 있습니다. 특수 소프트웨어는 세포의 생리적 및 대사적 특성을 시각화하고, 개별 매개변수를 통합 및 계산하며, 데이터의 신뢰성을 높여 효율적인 조절을 지원합니다.

신제품의 지능적 혁신과 관련하여 두 가지 연구 사례를 들어보겠습니다.

첫 번째는 β-페닐에탄올입니다.바닐린 다음으로 두 번째로 인기 있는 향료로서 광범위한 응용 분야를 가지고 있습니다. 비용 측면에서 화학적으로 합성된 β-페닐에탄올은 킬로그램당 약 3.8달러인 반면, 천연 β-페닐에탄올은 킬로그램당 최대 1,000달러입니다. 현재 생합성의 가격은 킬로그램당 약 200달러이므로 화학적으로 합성된 제품이 여전히 큰 시장 점유율을 차지하고 있습니다. 화학적 방법을 생물학적 방법으로 대체하는 것을 촉진하기 위해 연구팀은 대사 공학적 형질 전환과 결합된 우수한 균주를 선별하기 위한 적응 진화를 사용하는 것을 포함하여 여러 작업을 수행하여 공정 조절의 핵심 지점을 찾았습니다. 제품의 독성으로 인해 연구는 또한 비교적 복잡한 과정인 발효 탱크에서 제품을 직접 추출했습니다. 궁극적으로 AI를 기반으로 동적 최적화를 달성하여 수율을 리터당 20g으로 끌어올렸습니다. 이전 생물학적 방법에 비해 제조 비용이 절감되었지만 화학적 방법과는 여전히 차이가 있습니다.

두 번째 사례는 글루타치온에 대한 연구입니다.본 연구는 다양한 센서를 이용하여 효모에서 글루타치온 발현을 향상시키는 데 중점을 두었습니다. 구체적으로, 전자코를 이용하여 글루타치온 배양의 대사 부산물인 에탄올을 검출하고, 에탄올 농도 변화와 최종 생산량 간의 상관관계를 규명했습니다. 광범위한 실험 결과, 에탄올 농도가 약 1.5일 때 글루타치온 농도는 4 g/L에 도달할 수 있었으며, 최고치는 66.741 TP3T였고, 합성 속도는 비교적 높았습니다.

사례 적용: 산업적 규모의 지능형 최적화 관행

산업적 규모의 생물 제조에서도 지능형 최적화 및 조절의 전형적인 적용 사례가 많이 있습니다.

첫 번째는 에리스로마이신 생산입니다. 에리스로마이신은 마크로라이드계 항생제이며, 클라리스로마이신과 아지트로마이신과 같은 그 유도체들이 널리 사용됩니다.발효 과정에서 우리는 다양한 센서를 사용하여 거시적 생리적 대사 특성과 특징을 매우 높은 효율로 전면적, 실시간, 온라인, 다차원적으로 감지합니다.당, 알코올, 오일 농도 측정 시간은 기존 방식을 사용했을 때 12시간에서 단 2분으로 단축되었습니다. 370톤 에리스로마이신 발효조에서 100개 이상의 전체 매개변수 데이터를 모델링하여, 발효 과정에서 에리스로마이신 발효 단위가 박테리아 농도, 점도, 그리고 화학적 효능과 가장 강한 상관관계를 갖는다는 것을 최종적으로 확인했습니다. 이처럼 높은 상관관계를 갖는 박테리아 농도 및 화학적 효능 모델을 기반으로, 370톤 발효조의 당, 질소, 오일 공급량은 이제 컴퓨터로 결정됩니다. 이를 통해 더욱 정확한 공급량을 확보할 수 있게 되어 발효 단위와 전체 수율이 증가합니다. 공급량 감소만으로도 연간 1천만 위안(약 1,000만 원)을 절감하고 회사의 연간 이익은 최소 6천만 위안(약 6,000만 원) 증가하게 됩니다.

두 번째는 연료 에탄올 생산입니다. 연료 에탄올 발효 공정에서는 전자코, 살아있는 세포, 온라인 라만 분석과 같은 첨단 감지 기술을 통합하여 첨단 센서와 모델링을 활용하여 산업용 에탄올 발효 시스템의 주요 지표를 실시간으로 모니터링합니다.전자코의 검출 시간은 HPLC보다 40배 더 짧습니다.데이터 기반 접근 방식을 통해 최적의 제어 매개변수는 포도당 농도라는 것을 최종적으로 밝혀냈습니다. 그러나 이 정보를 공장의 현재 운영 현황과 통합하여 온도가 두 번째 주요 제어 요소임을 확인했으며, 온도 제어를 통해 에탄올 수율이 향상되었습니다. 순환량을 늘리고 온도를 제어함으로써 에탄올 생산량이 3% 이상 증가하여 연간 약 6천만 위안의 직접적인 경제적 이익을 창출했습니다. 이 프로젝트를 통해 회사는 업계 유일의 국가 공인 친환경 스마트 팩토리로 자리매김했습니다.

마지막으로, 광견병 백신 생산을 위한 대규모 동물 세포 배양을 연구하고 있습니다. BHK-21 세포 배양을 예로 들면, 포도당과 글루타민은 가장 중요한 두 가지 기질이며, 이전에는 산업적 규모로 저농도의 농도를 제어하는 것이 어려웠습니다. 온라인 라만 기술과 온라인 생세포 검출법을 활용하여 포도당과 글루타민, 그리고 피루브산의 농도를 저농도로 성공적으로 제어했습니다.세포 배양에서 부산물인 젖산과 암모니아의 축적은 각각 약 20%만큼 감소했습니다.그 결과, 공정 중 pH를 조정할 필요가 거의 없어 세포 배양 주기가 24시간에서 36시간으로 연장되고, 세포 수가 증가하며, 바이러스 역가가 크게 향상되어 고당 대조군의 10배, 수동 유동 첨가군의 1.4배에 달합니다. 이를 통해 노동 강도를 줄이고, 인적 오류를 방지하며, 전체 생산 공정의 지능적이고 자동화된 제어를 실현합니다.

Zhuang Yingping 교수 소개

이 공유 세션의 초청 연사는 현재 동중국과학기술대학 칭다오혁신연구소 원장, 국가생물화학공정기술연구센터(상하이) 소장, 생물학 및 의학 분야 산업생명공학 "863" 전문가, 중국화학공업학회 생화학공학 전문가위원회 부위원장, 상하이 미생물학회 부회장을 맡고 있는 좡잉핑 교수입니다.

그녀는 오랫동안 발효 공정 최적화 및 스케일업 연구에 참여해 왔습니다. "973" 프로젝트의 프로젝트 리더와 상하이 과학기술위원회의 기반 구축 프로젝트인 "상하이 생물공정 엔지니어링 전문 서비스 플랫폼 재구축"의 프로젝트 리더를 역임했습니다. 2021년에는 "녹색 생물 제조" 프로그램의 핵심 연구 프로젝트인 "생물 반응기 및 지능형 생물 제조"에 선정되었습니다. 그녀의 장기적인 연구에서 그녀와 그녀의 연구팀은 산업 생물 공정에 대한 기초 연구, 핵심 공통 기술 연구, 그리고 기술 홍보에 대한 많은 연구를 수행했습니다. 다중 스케일 발효 공정 매개변수 상관관계 분석을 위한 이론적 방법을 기반으로, 세포 생리학적 특성과 반응기 유동장 특성의 조합을 기반으로 하는 산업 생물 공정 최적화 및 스케일업 이론과 방법, 그리고 관련 장비를 개발했습니다. 이러한 이론과 방법은 에리스로마이신과 세팔로스포린 C 등 수십 가지 산업용 발효 제품에 성공적으로 적용되었습니다. 최근 몇 년 동안 그녀는 지능형 생물 제조라는 새로운 개념을 제시하고 지속적으로 실천하며 우리나라 산업용 생물 제조 분야의 기술 발전에 꾸준히 기여해 왔습니다. 그는 국가과학기술진보상 2등급을 세 번이나 수상했으며, 최근에는 상하이과학기술진보상, 경공업연합회, 교육부 등으로부터 3등급 상을 수상했습니다. 교신저자로서 Trends in Biotechnology 등 SCI 학술지에 30편 이상의 논문을 게재했고, 30건 이상의 발명 특허를 획득했습니다.

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