Forscher erstellen Single-Cell-Atlas für Gehirnerkrankungen
Das PsychAD-Konsortium unter federführender Leitung der Icahn School of Medicine am Mount Sinai hat mit Unterstützung des National Institute on Aging eine der umfassendsten Einzelzellatlas-Studien zur Erforschung menschlicher Gehirnerkrankungen vorgelegt. Die Ergebnisse sind als Sammelband mit neun Publikationen in Nature-Fachzeitschriften erschienen und repräsentieren den bisherigen Großversuch der Einzelzellgenomik an humanem Hirngewebe. Beteiligt sind Forschende weltweit, unterstützt durch ein seit 2019 initiiertes, multidisziplinäres Netzwerk. Im Kern der Veröffentlichungen steht eine populationsbasierte Einzelzellatlas-Kartierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex. Dabei wurden über 6,3 Millionen Zellkerne von 1.494 Spender:innen sequenziert, die Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Lewy-Körper-Demenz, vaskuläre Demenz, Schizophrenie und bipoläre Störung sowie neurotypische Kontrollpersonen umfassen. Die Analyse deckte sowohl krankheitsspezifische als auch übergreifende molekulare Programme auf und definierte zelluläre Entwicklungsverläufe, die mit Neurodegeneration und psychiatrischen Symptomen korrelieren. Forschende betonten, dass viele neurologische und psychiatrische Störungen auf gemeinsamen biologischen Pfaden beruhen, sich jedoch durch einzigartige zelluläre Signaturen unterscheiden. Dies legt nahe, dass zielgerichtete Therapien sowohl gemeinsame Mechanismen als auch krankheitsspezifische Ansatzpunkte adressieren können. Zwei weitere Hauptstudien verknüpfen das Einzelzell-Datenset mit genetischen Risikofaktoren. Durch die Integration von Einzelzell-Transkriptomik mit humaner Genetik konnten bisher in Bulk-Analysen oft übersehene zelltypspezifische Regulationsmechanismen und expressionelle Quantitative Loci identifiziert werden. Dies ermöglicht eine präzisere Zuordnung genetischer Risikovarianten zu konkreten Gehirnzellen und biologischen Prozessen. Ergänzend wurde ein populationsweiter Transkriptom-Atlas des präfrontalen Kortex über die gesamte menschliche Lebensspanne erstellt. Die Untersuchung von 1,3 Millionen Zellen aus 284 neurotypischen Spender:innen zwischen Säuglingsalter und 97 Jahren identifizierte drei molekular unterschiedliche Entwicklungsphasen: rasche zelluläre Umbauprozesse in der frühen Entwicklung, eine lange Stabilisierungsphase bis zum mittleren Erwachsenenalter und ab etwa dem 60. Lebensjahr eine starke Umprogrammierung von Gliazellen. Zudem zeigte sich, dass neuronale circadiane Rhythmen im Alter nachlassen, während Immunzellen neuartige, mit Stress und Entzündung verbundene Rhythmen entwickeln. Zur Bewältigung der datenintensiven Analysen entwickelte das Konsortium zwei neue Rechenframeworks: dreamlet für die differenzielle Expressionsanalyse großer Einzellsatsets und crumblr zur präzisen Erfassung veränderter Zellzusammensetzungen unter Berücksichtigung populationsbasierter Variation. Zudem wurde mit PASCode ein KI-System vorgestellt, das Zellzustände mit Alzheimer-Pathologie, kognitivem Abbau und Resilienz korreliert, und ein personalisiertes Genomik-Framework, das die erhebliche biologische Heterogenität zwischen Alzheimer-Patient:innen aufzeigt. Beide Ansätze markieren einen wichtigen Schritt weg von durchschnittlichen Krankheitsprofilen hin zur präzisionsmedizinischen Individualisierung. Alle Datensätze, Metadaten und Analyse-Pipelines werden offen zugänglich gemacht, um die globale Forschung in Neurobiologie, Altern und Psychiatrie zu beschleunigen. Das Konsortium plant langfristig die Harmonisierung zusätzlicher Datensätze, um eine Ressource für etwa 10.000 Individuen zu schaffen. An der Mount Sinai School of Medicine werden erste identifizierte molekulare Targets bereits mittels hochdurchsatzrobotergestützter Wirkstofftests auf ihre therapeutische Nutzbarkeit geprüft. Die Veröffentlichung markiert damit einen Meilenstein für die systematische Erforschung der genetischen und zellulären Architektur menschlicher Gehirnerkrankungen und legt den Grundstein für die nächste Generation neurologischer und psychiatrischer Therapieansätze.
