Rakovina Therapeutics präsentierte auf der 2025er Jahrestagung der Society for Neuro-Oncology (SNO) in Honolulu bahnbrechende präklinische Daten zu neuartigen, künstlich-intelligenten ATR/mTOR-Inhibitoren, die gezielt das Zentralnervensystem (CNS) durchdringen können. Die Entdeckung erfolgte mithilfe der generativen KI-Plattform Enki™ von Variational AI, die eine virtuelle Bibliothek von 138 potenziellen Verbindungen generierte. Aus dieser wurden 43 Moleküle synthetisiert und in biochemischen und zellulären Tests evaluiert. Mehrere der entwickelten Verbindungen zeigten über 50 % Hemmung des ATR-Enzyms bei einer Konzentration von 1 µM und erreichten eine enzymatische Potenz, die mit oder sogar über jener der derzeit in Entwicklung befindlichen ATR-Inhibitoren wie Ceralasertib, Tuvusertib und Elimusertib lag, gleichzeitig mit guter Selektivität gegenüber der PIKK-Familie. Ein zentrales Merkmal dieser Moleküle ist ihre Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden – ein entscheidender Vorteil gegenüber bisherigen ATR-Inhibitoren, die nur eingeschränkt im Gehirn anwesend sind. Die Pharmakokinetik in Mäusen nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg intraperitoneal zeigte günstige Verträglichkeit, metabolische Stabilität in menschlichen Lebermikrosomen und messbare Gehirnkonzentrationen, was die weitere Untersuchung in Hirntumormodellen rechtfertigt. Die Forschung konzentriert sich auf PTEN-defiziente Tumoren, bei denen das Tumorsuppressor-Gen PTEN verloren ist – ein Ereignis, das bei vielen Krebsarten wie Lungen-, Brust-, Eierstock- und Melanomkrebs häufig auftritt und mit einer hohen Inzidenz von Hirnmetastasen korreliert. PTEN-Verlust aktiviert den PI3K/AKT/mTOR-Weg, der Zellwachstum und Überleben fördert. Bei ATR-Inhibition entsteht hierbei ein therapeutischer Widerstand, da Tumorzellen auf mTOR als „Adaptationspfad“ zurückgreifen. Die Kombination von ATR- und mTOR-Inhibition in einem einzigen Molekül könnte diesen Widerstand überwinden. Rakovina ist nach Angaben des Unternehmens die erste Firma, die ein solches dualwirkendes, CNS-penetrantes Molekül mittels KI-Technologie entwickelt hat. Prof. Mads Daugaard, CEO und wissenschaftlicher Leiter von Rakovina, betonte die Bedeutung dieser Entdeckung: „Mit dieser Arbeit zeigen wir, dass generative KI nicht nur schneller, sondern auch präziser neue Therapien für schwer behandelbare Krebsarten entwickeln kann – insbesondere solche mit hohem Risiko für Hirnmetastasen.“ Jeffrey Bacha, Executive Chairman, hob hervor, dass die Zusammenarbeit mit dem Vancouver Prostate Centre die translatorische Umsetzung beschleunigt und neue Wege in der DNA-Schadensreaktion (DDR)-Therapie eröffnet. Bewertung und Hintergrund: Industrieexperten sehen in der Kombination von ATR- und mTOR-Inhibition eine vielversprechende Strategie zur Überwindung von Therapiewiderstand, insbesondere bei PTEN-defizienten Tumoren. Die Integration von generativer KI in die frühe Drug Discovery, wie von Rakovina gezeigt, wird als entscheidender Schritt zur Beschleunigung und Optimierung des Entwicklungsprozesses angesehen. Die Fähigkeit, gleichzeitig zwei kritische Signalkaskaden zu blockieren und gleichzeitig die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen, stellt eine technologische Innovation dar. Rakovina, ein kanadisches Biopharma-Unternehmen mit Sitz in Vancouver, nutzt seine proprietären Plattformen Deep-Docking™ und Enki™, um DDR-Targeting-Moleküle zu identifizieren. Die Firma strebt eine klinische Phase-I-Studie in Kooperation mit pharmazeutischen Partnern an. Die Ergebnisse der SNO-Präsentation stärken das Vertrauen in die KI-basierte Entwicklungsstrategie und könnten die Entwicklung neuer Therapien für primäre Hirntumore und Metastasen in der Neuro-Onkologie entscheidend voranbringen.