ML-Screening identifiziert Leukämie-Wirkstoffkandidaten
Ein Forschungsteam der Rice University unter Leitung von Professorin Natasha Kirienko hat ein neues computergestütztes Screening-Verfahren entwickelt, um Wirkstoffkandidaten für die Leukämie-Behandlung aus einer Bibliothek von mehr als vier Millionen Verbindungen zu identifizieren. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal Leukemia publiziert. Das innovativere Verfahren nutzt maschinelles Lernen, um von der klassischen Zielsuche abzuweichen und stattdessen funktionale Eigenschaften zu priorisieren. Anstatt das Programm auf ein spezifisches Protein zu fixieren, definierte das Team drei Schlüsselmerkmale, die in früheren Laborversuchen vielversprechende Wirkstoffe auszeichneten: die Auslösung von Apoptose, die Steigerung der Autophagie und die Hemmung des Enzyms Glutathion-Reduktase. Auf dieser Grundlage filterte die Software über vier Millionen Verbindungen, wobei weniger als hundert Moleküle die Kriterien erfüllten. Die detaillierte Analyse offenbarte, dass die Hemmung der Glutathion-Reduktase eine spezifische Schwäche von akuten myeloischen Leukämie-Zellen ausnutzt. Diese Krebszellen weisen einen extrem hohen Energiebedarf auf und sind daher stark auf mitochondriale Prozesse angewiesen. Dabei entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die normalerweise neutralisiert werden müssen. Gesunde Zellen verfügen über Sekundärmechanismen, die einen Ausfall dieses Enzyms kompensieren können. Leukämiezellen sind jedoch überlastet, da die angesammelten Sauerstoffradikale ihre Backup-Systeme sprengen, was zur Zerstörung der Krebszelle führt. Nach der computergestützten Vorauswahl testeten die Forscher die vielversprechendsten 20 Verbindungen in vitro. Die Wirkstoffe zeigten eine hohe Selektivität gegenüber Leukämie-Zelllinien und patientenspezifischen Krebszellen. Besonders signifikant war der synergistische Effekt in Kombination mit etablierten Leukämie-Medikamenten: Die Kombinationstherapie eliminierte 95 bis 97 Prozent der Krebszellen, während nur etwa fünf Prozent der gesunden Blutzellen geschädigt wurden. Das interdisziplinäre Projekt wurde in Zusammenarbeit mit Chemikern der University of Houston sowie Onkologen des MD Anderson Cancer Centers realisiert, wobei Patientenproben aus dessen Leukämie-Probenbank genutzt wurden. Der erfolgreiche Nachweis dieses Ansatzes unterstreicht das Potenzial funktionsbasierter KI-Screenings in der Wirkstoffentwicklung. Durch die Rückorientierung auf zelluläre Funktionen statt auf einzelne Zielstrukturen lässt sich der Entwicklungsprozess für Krebstherapien erheblich beschleunigen. Die Forscher planen, die etablierte Pipeline nun auf weitere Krebsarten zu übertragen, um dort gezielt neue Angriffspunkte und therapeutische Kandidaten zu identifizieren.
