Wissenschaftler des St. Jude Children's Research Hospital haben einen neuen, von künstlicher Intelligenz unterstützten Ansatz entwickelt, um vielversprechende und sichere Zielstrukturen für Krebstherapien zu identifizieren. In der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlichte das Team um den entsprechenden Autor Samuel Brady eine Studie, die beweist, dass sich das Risiko von Nebenwirkungen bereits in frühen Phasen der Medikamentenentwicklung vorhersagen lässt. Der Fokus lag dabei auf der Identifizierung von IRS4 als potenzielles Wirkstoffziel bei verschiedenen soliden Tumoren, sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Ein signifikantes Problem in der Onkologie ist die hohe Ausfallrate von Krebsmedikamenten in klinischen Studien. Schätzungen zufolge werden zwischen 85 und 97 Prozent der Wirkstoffe, die die erste Testphase erreichen, nicht von der FDA zugelassen. Ein Hauptgrund hierfür ist die Toxizität in gesundem Gewebe. Bei pädiatrischen Krebspatienten sind die Folgen langfristiger Nebenwirkungen besonders besorgniserregend, da sie lebenslange Gesundheitsprobleme verursachen können. Herkömmlicherweise steht bei der Zielsuche die Wirksamkeit im Vordergrund, während die Toxizität oft erst spät überprüft wird. Das Team von St. Jude wollte dieses Paradigma ändern, indem es die Vorhersage von Toxizität in den frühen Forschungsstadium integriert. Für ihre Studie nutzten die Forscher eine Kombination aus genetischen Abhängigkeitsdaten, KI und natürlichen Mutationen. Sie begannen mit dem sogenannten Dependency Map, einer Datenbank von Genen, auf die Krebszellen für ihr Überleben angewiesen sind. Anschließend filterten sie die Liste auf 346 potenzielle Zielstrukturen, die ähnelichen bereits zugelassenen zielgerichteten Krebstherapien ähnelten. Ein entscheidender Schritt war der Einsatz von künstlicher Intelligenz, um in der wissenschaftlichen Literatur nach Menschen zu suchen, denen bestimmte Gene fehlen oder die natürliche Mutationen in diesen Genen aufweisen. Das Ziel war es, Gene zu finden, deren Fehlen beim gesunden Menschen keine oder nur geringe, handhabbare Beeinträchtigungen verursacht. „Bei der Behandlung von Krebs müssen wir oft Proteine angreifen, die auch in normalen Zellen vorhanden sind. Genau dort liegt das Risiko für Toxizität", erklärte Brady. Durch diesen Prozess konnte die ursprüngliche Liste auf 25 Kandidaten reduziert werden. Unter diesen stach IRS4 als einzigartiges Versprechen hervor. Das Gen ist in den meisten normalen adulten Geweben nur selten vorhanden, und Studien zeigen, dass Menschen ohne dieses Gen weitgehend gesund bleiben, mit lediglich handhabbaren Schilddrüsenproblemen. Im Gegensatz dazu sind Krebszellen, die IRS4 exprimieren, auf diese Struktur angewiesen. Wurde IRS4 entfernt oder das Protein abgebaut, hörten die Krebszellen auf zu wachsen. IRS4 ist als Abhängigkeit in zahlreichen Krebsarten nachgewiesen worden, darunter bei malignen rhabdoiden Tumoren, Osteosarkomen und bestimmten Hirntumoren bei Kindern sowie bei Brust-, Lungen-, Gebärmutter- und Magenkrebs bei Erwachsenen. Die Studie liefert nicht nur einen konkreten Ansatz für ein neues Medikament, sondern dient auch als proof of principle für die ganze Branche. Sie zeigt, dass es möglich ist, durch die Priorisierung von Zielen mit einem hohen therapeutischen Index Medikamente zu entwickeln, die nicht nur wirksam gegen den Krebs sind, sondern auch das Risiko schwerer Nebenwirkungen minimieren. Das ultimative Ziel ist es, über das reine Überleben hinauszugehen und Patientinnen und Patienten ein Leben in Gesundheit zu ermöglichen.