KI und Fruchtfliegen verknüpfen BRSK1 mit Entwicklungsstörung

Forschende der Baylor College of Medicine, des Duncan Neurological Research Institute sowie des Texome Project haben durch die Kombination künstlicher Intelligenz und Modellorganismen-Tests eine Mutation im BRSK1-Gen als Ursache für eine seltene neurodevelopmentale Störung identifiziert. Die Ergebnisse erschienen kürzlich im American Journal of Human Genetics. Die Untersuchung begann mit einem Kind aus dem Texome Project, einem Programm zur kostenlosen genetischen Diagnostik für unterversorgte Patientinnen und Patienten. Herkömmliche Genomanalysen blieben zunächst erfolglos, bis das KI-gestützte Analysewerkzeug AI-MARRVEL eine seltene Variation im BRSK1-Gen als prioritären Kandidaten markierte. Durch die Vernetzung über die Forschungsplattform GeneMatcher konnten weitere Familien mit identischen Genveränderungen rekrutiert werden. Insgesamt wurden zehn Erkrankte aus sieben nicht verwandten Familien analysiert. Die klinischen Befunde umfassen Entwicklungsverzögerungen, Sprach- und Sprachentwicklungsstörungen, intellektuelle Behinderungen, Autismus-Spektrum-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen, Angstzustände, Hypotonie und Mikrozephalie. Zwei Patientinnen und Patienten zeigten epileptische Anfälle. Innerhalb derselben Familien trat dieselbe Genvariante unterschiedlich stark in Erscheinung, was auf eine variable Expressivität der Erkrankung hindeutet. Das BRSK1-Gen kodiert für ein Protein, das für die neuronale Entwicklung, die Synapsenbildung und die Zellkommunikation essenziell ist. Zur funktionalen Validierung setzten die Forschenden Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) als Modellorganismus ein. Das homologe Gen sff wird vorwiegend in Neuronen exprimiert. Bei dessen Deaktivierung zeigten die Fliegen Bewegungsstörungen, erhöhte Stressanfälligkeit, hitzeinduzierte Lähmungen und eine verkürzte Lebensspanne. Die Einführung des normalen menschlichen BRSK1-Gens konnte die neurologischen Defizite weitgehend korrigieren. Im Gegensatz dazu führte die Gabe patientenspezifischer Varianten nur zu einer teilweisen Besserung. Biochemische Analysen offenbarten, dass der Funktionsverlust des BRSK1-Proteins zu abnormalem Wachstum neuronaler Verbindungen und einer Störung der Mikrotubuli-Organisation führt, ein Mechanismus, der mit zahlreichen neurodevelopmentalen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Die Studie unterstreicht die Effizienz KI-gestützter Genomdateninterpretation in Kombination mit experimentellen Validierungen. Sie liefert nicht nur für die betroffenen Familien eine Diagnose, sondern etabliert ein skalierbares Modell für die Aufklärung seltener Erkrankungen. Die Integration von Machine-Learning-Algorithmen in die humangenetische Diagnostik ermöglicht künftig eine schnellere Identifikation pathogener Varianten und erweitert das Verständnis zellulärer Entwicklungsprozesse im Gehirn. Die Ergebnisse weisen den Weg für gezielte Therapieansätze und zeigen, wie die Konvergenz von KI, Humangenetik und Modellorganismen die seltene Krankheitsforschung transformiert.