一项发表于《美国化学会志》的新研究揭示，人工智能正以一种前所未有的方式提升蛋白质的稳定性——通过设计蛋白质周围的水分子结构，而非仅仅优化蛋白质本身。由台湾“中央研究院”生物化学研究所与国立台湾大学生物化学科学研究所的吴坤鹏博士领衔的研究团队发现，利用AI工具ProteinMPNN与AlphaFold重新设计的泛素折叠蛋白，能够通过调控表面电荷分布，使周围水分子形成高度有序的“介观结构水化壳”，从而构建出一层保护性的“水化屏障”。 传统蛋白质工程长期依赖强化蛋白质内部疏水核心来提高稳定性，但该研究团队在使用AI重新设计泛素（Ub）及其相关蛋白（如ISG15）后，意外发现新设计的变体（R4、R10和ICV）展现出惊人的抗性：在超过120°C的高温以及强变性剂（pH 3与8M尿素）环境下仍能保持折叠结构与功能活性。 为揭示其机制，研究团队结合高精度核磁共振（NMR）与分子动力学模拟，发现AI通过精确调整蛋白质表面电荷的分布与聚集，引导水分子形成有序网络结构。这一“介观结构水化壳”如同一层动态保护膜，有效缓冲热与化学应力，抑制蛋白质解折叠的起始路径。 “有人认为‘呼吸水’只存在于幻想中，”团队指出，“但我们现在看到的是可设计的物理化学现实——通过调控蛋白表面，AI能让水形成更有序的结构，从而显著增强稳定性。” 这项成果首次将“介观结构水化”确立为可由氨基酸序列编码、可工程化的稳定机制，开辟了蛋白质设计的新范式。未来，生物药与工业酶的开发不再仅关注“内部”结构，更可从“外部”——即水环境——入手，实现更耐储存、耐高温、抗变性的新型生物制剂。 吴坤鹏教授表示：“曾经被视为AI优化黑箱的机制，如今已可被物理化学所解析。理解并操控这种有序水化，将引领下一代蛋白质工程的发展，尤其在抗体药物等对稳定性要求极高的生物医学应用中具有深远意义。”