机器学习新工具解析等位基因调控揭示生物变异新维度

近日，美国犹他大学健康中心助理教授米切尔·R.沃尔格等研究者在《细胞》发表研究，开发名为FIRE的工具，将机器学习与长读长DNA测序结合，用以区分来自父母双方染色体的基因调控差异。该方法先标记DNA中物理可及区域，再通过长片段序列判断其母源或父源来源，并利用机器学习评估这些区域是否真正影响基因调控，从而在数十亿候选位点中筛选关键开关。研究团队以乳糜泻为例指出，一个此前仅与疾病风险相关的遗传变异位于免疫基因附近的调控开关内，会破坏基因调控蛋白结合位点；实验室中改变单个碱基即可改变该开关的开放程度，提示它可能是附近众多变异中真正影响基因调控的关键位点。FIRE还帮助团队发现数万个可能重要但此前被忽视的DNA调控区域，这些区域更常包含与人类疾病相关的变异，为解析非编码区功能和开发遗传药物提供新线索。更具启发性的是，团队发现约40%的父母来源调控差异无法用该位点本身的DNA序列差异解释，说明基因调控仍存在超越遗传编码的变异层面，并可能随细胞分裂传递。研究者认为，FIRE可把基因变异与功能性调控变化联系起来，缩小遗传病机制研究范围，为编辑致病开关、降低常见疾病风险或治疗罕见病提供依据。