一项新研究揭示了胆汁酸失衡如何触发肝病，包括最常见的肝癌——肝细胞癌（HCC）。通过识别一个调节胆汁的关键分子开关，这项研究为肝癌治疗提供了新的希望。 本月，该研究发表在《自然通讯》上。肝脏有一个独特功能，就是产生胆汁，而胆汁作为天然去垢剂，可以将脂肪分解成更小的微滴，这些微滴更容易被小肠壁细胞吸收。除了作为去垢剂，胆汁酸还具有类似激素的功能，影响多种代谢过程。 该研究的通讯作者，哈佛牙医学院发育生物学教授杨莺子，致力于研究胆汁酸生产的微妙平衡及其失衡如何导致肝损伤、炎症并最终发展成肝细胞癌。她的团队长期从事细胞信号传导研究，重点关注Hippo/YAP信号通路，这一通道对于调节与癌症相关的细胞生长至关重要。 研究发现，YAP通过抑制一种重要的胆汁酸传感器FXR（法尼醇X受体）来促进肿瘤形成。FXR是一个对胆汁酸稳态至关重要的核受体，YAP激活会导致其功能瘫痪，进而引发过量胆汁酸在肝脏中积累，引起纤维化和炎症，最终导致肝癌。 研究人员表示，通过增强FXR功能或促进胆汁酸排泄，阻止YAP的抑制作用，可以中断这一破坏性循环。在实验模型中，激活FXR、抑制HDAC1以防止YAP发挥抑制作用，或是增加胆汁酸外流蛋白（BSEP）的表达，均有助于减少肝脏损伤和减缓癌症进程。 “这一发现有望带来刺激FXR的药物解决方案，这是一个非常令人兴奋的前景。” 杨莺子说。根据她的研究，YAP不仅影响癌症的发生，还对代谢控制有重要作用，尤其是通过调控营养物质的感应。 业内人士指出，这项研究揭示了胆汁酸代谢在肝病及肝癌发展中的关键作用，为进一步开发针对FXR或YAP相关靶点的新药提供了理论依据。杨莺子及其团队在哈佛大学的研究重点一直是细胞信号传导在胚胎形态发生和成人生理中的重要角色，尤其关注哺乳动物骨骼和肝脏的生物学特性以及疾病的根本机制。 杨莺子的实验室采用分子、细胞、遗传和基因组学方法进行研究，以阐明细胞信号传导在人体生物学中的核心作用，并寻找疾病的病理生理机制。她还是丹娜-法伯/哈佛癌症中心的成员，这为她的研究工作提供了一个多学科合作的平台。