一项由加州大学欧文分校乔·C·温公共卫生学院的张敏和张大宝领导的研究团队开发出迄今最全面的阿尔茨海默病脑细胞中基因调控关系图谱。该研究突破了传统基因关联分析的局限，首次揭示了在不同脑细胞类型中，哪些基因真正“主导”其他基因的活动，为理解疾病机制提供了关键线索。 研究团队构建了一种名为SIGNET的机器学习平台，该系统融合单细胞RNA测序与全基因组测序数据，能够识别基因间的因果关系，而非仅发现相关性。与传统方法不同，SIGNET能有效处理基因间的反馈环等复杂调控网络，避免了不切实际的假设，从而更准确地还原真实调控路径。 研究团队分析了来自272名参与长期衰老研究（宗教团体研究与拉什记忆与衰老项目）的捐赠者脑组织样本，构建了六种主要脑细胞类型的因果基因调控网络。结果显示，兴奋性神经元——负责传递激活信号的神经元——在阿尔茨海默病进程中经历了约6000个显著的因果调控关系改变，表明其基因网络发生大规模“重编程”。 研究还发现了数百个“枢纽基因”（hub genes），这些基因在调控网络中处于中心位置，影响众多下游基因，可能在疾病进展中起关键作用，有望成为未来早期诊断和治疗的新靶点。此外，研究揭示了已知致病基因APP在抑制性神经元中也具有强大调控能力，拓展了对其功能的理解。 为验证结果的可靠性，团队使用独立的人脑样本集进行了交叉验证，进一步确认了发现的生物学意义。该研究成果发表于《阿尔茨海默病杂志》（Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association），并获得美国国家老龄化研究所和国家癌症研究所的支持。 研究不仅为阿尔茨海默病机制提供了全新视角，其核心技术SIGNET还可推广至癌症、自身免疫病和精神疾病等复杂疾病的基因调控研究，具有广泛的应用前景。