机器学习新法从400万化合物中筛选白血病候选药物

赖斯大学娜塔莎·基连科教授团队近日在国际期刊《Leukemia》发表研究，宣布开发出一种基于机器学习的新型逆向药物筛选方法，成功从超过400万种化合物中精准锁定针对急性髓系白血病（AML）的候选药物。与传统直接锁定靶点的正向筛选不同，该方法以三个关键生物学功能为导向：诱导细胞凋亡、增强细胞器自噬以及抑制谷胱甘肽还原酶。计算模型预测出近百种符合条件的小分子，经团队遴选二十种进入湿实验验证。研究发现，抑制谷胱甘肽还原酶精准命中了AML细胞的代谢脆弱性。白血病细胞因极高能量需求高度依赖线粒体，代谢过程中产生大量活性氧。健康细胞拥有备用中和机制，而AML细胞备用能力不足，一旦关键酶被抑制，活性氧将迅速累积导致癌细胞死亡。在细胞系及患者原代样本测试中，候选药物表现出极强的选择性杀伤能力。其与现有AML标准疗法联用时展现出显著协同效应，可清除95%至97%的癌细胞，同时仅对5%的健康血细胞造成轻微损伤。该跨学科研究流程不仅为AML治疗提供全新靶点，其通用化筛选管线未来亦有望加速其他癌症的药物开发。