东北大学的研究团队利用自主研发的机器学习工具，首次揭示了罕见代谢疾病——鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症的深层生化机制。该病是一种遗传性疾病，患者体内无法有效清除氨，导致氨在体内积累，引发脑损伤、肝损伤甚至死亡。 研究团队由化学与化学生物学教授玛丽·乔·翁德雷亨和彭尼·贝宁领衔，结合其开发的名为“部分顺序最优似然”（POOL）的机器学习模型与实验室生化实验，系统分析了OTC基因中的数十种突变。OTC酶是尿素循环中的关键蛋白，负责将有毒的氮转化为可排泄的尿素。当该酶功能受损，氨便无法被正常代谢。 研究发现，部分与疾病相关的突变在试管中表现正常，但在活细胞中却功能异常，这一现象挑战了传统认知。团队进一步分析了酶中关键氨基酸的电荷变化特性，引入一个名为μ4的量化指标，用于预测突变对酶活性的影响。POOL模型结合μ4分析，成功准确预测了18个突变中17个对酶功能的破坏作用，尤其在识别非直接催化影响的突变方面表现突出。 目前，全球每年有1.4万至7.7万人被诊断为OTC缺乏症，严重型多在新生儿期发病，尤其影响男孩。症状包括呕吐、疲劳、癫痫、发育迟缓和精神障碍。现有治疗手段主要依赖低蛋白饮食、药物清除氮素，严重者需肝移植。 研究团队指出，尽管已有486种OTC基因突变被记录，但并非所有突变都会致病。部分突变可能为中性变异。未来研究将聚焦于那些不直接影响催化功能却仍导致疾病的突变，探索其背后机制，如蛋白质表达水平、与其他蛋白的相互作用等。 该成果不仅为理解遗传病的分子机制提供了新视角，也为未来开发个性化药物（如能结合突变蛋白的小分子药物）奠定了基础。研究团队强调，这一大规模分析的实现，离不开博士生们的长期投入与创新努力。