近日，研究团队正式发布一种名为NISE（神经迭代选择与扩展）的零样本蛋白质设计算法，成功攻克小分子结合蛋白从头设计的长期难题。该架构深度整合LASErMPNN序列生成网络与多维结构预测模型，彻底摒弃传统经验能量函数，通过双向迭代策略同步优化蛋白质序列、三维骨架与小分子配体构象，确保设计产物的高度自洽性。针对抗癌药物依喜替康与抗凝药阿哌沙班，团队分别制备出高亲和力结合蛋白EPIC与APEX。体外实验证实，EPIC初始解离常数为120纳摩尔，经算法神经校对优化后跃升至1.2纳摩尔。更为关键的是，EPIC能将药物分子严密包裹，在生理条件下有效阻断其内酯环水解，显著延长活性药物半衰期。APEX对阿哌沙班的结合亲和力高达80皮摩尔，性能媲美天然靶点蛋白，且体积仅为其三分之一。该算法不仅将设计成功率提升至传统方法的千倍以上，更展现出卓越的靶向特异性。此项突破为抗体药物偶联物新型载体开发、快速分子探针定制及精准医疗递送系统构建提供了高效计算工具，标志着人工智能驱动的生物大分子设计正式迈入高精度实用化新阶段。