AI结构预测加速疾病治疗分子胶的发现

美国贝勒医学院研究团队在《自然·通讯》发表成果，宣布利用人工智能结构预测与高通量蛋白质组学技术，成功加速发现靶向VAV1蛋白的新型分子胶药物。由王锦博士与林汉峰博士带领的该团队，旨在通过细胞内天然降解系统彻底清除与血液癌症及自身免疫疾病密切相关的VAV1蛋白。研究初期，团队通过无偏倚高通量质谱筛选出候选分子NGT-201系列，证实其依赖泛素通路中的CRBN蛋白实现靶标清除。 针对分子胶作用机制解析难题，团队自主研发GluePlex计算流程。该算法在零实验结构参考下，仅凭AI建模即精准预测VAV1的SH3-2结构域及表面环状序列为关键结合位点，后续湿实验完美验证该预测。此项突破证实CRBN亦可识别非传统G-loop结构，大幅拓宽了可降解靶标的范围。在明确作用机制后，团队通过化学修饰引入氯原子以降低分子柔性，成功优化出高效化合物NGT-201-18。该分子在人类原代T细胞中显著降低VAV1水平并抑制免疫过度激活。该研究确立了计算预测、结构模拟与质谱筛选早期协同的研发范式，为缺乏有效疗法的免疫与血液系统疾病提供了极具潜力的新策略。