在寻找癌症和感染性疾病新疗法的过程中，lasso肽因其独特的“绳结”结构展现出巨大潜力——这种结构赋予分子极高的稳定性及多样的生物活性，成为药物研发的热门方向。为更高效地挖掘其临床价值，伊利诺伊大学厄本那-香槟分校与范德比尔特大学的研究团队合作，开发出首个专用于lasso肽的大型语言模型——LassoESM，相关成果发表于《自然·通讯》。 lasso肽由细菌通过核糖体合成氨基酸链，并由特定酶催化形成类似“滑结”的三维结构。自然界中已发现数千种此类分子，部分具有抗菌、抗病毒和抗癌活性。然而，传统AI工具如AlphaFold在预测lasso肽结构时表现不佳，因其结构特殊，现有模型缺乏针对性训练数据。 为此，研究团队由化学与生物分子工程学教授迪瓦卡·舒克拉（Diwakar Shukla）与范德比尔特大学化学生物学研究所主任道格·米切尔（Doug Mitchell）共同领导，基于ESM-2架构，采用掩码语言建模技术，对数千条经人工验证的lasso肽序列进行深度预训练，构建出LassoESM模型。该模型能学习lasso肽的“语言”——即氨基酸序列与结构形成之间的内在规律。 LassoESM成功实现了多项关键预测任务：准确识别不同lasso肽与非对应酶（lasso cyclase）之间的兼容性，预测酶对底物的容忍度，并评估其抑制RNA聚合酶的活性。这些能力极大提升了肽工程的效率，使研究人员能更精准地设计具有特定功能的lasso肽。 研究团队指出，该模型在实验数据有限的情况下仍能实现高精度预测，为理性设计功能性肽类药物提供了强大AI工具。未来，团队计划将模型扩展至其他天然肽类，并进一步开发可靶向特定蛋白的定制化lasso肽。 该研究得益于伊利诺伊大学校内强大算力支持及卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所跨学科协作平台，体现了计算与实验科学深度融合的潜力。