一句话总结

名古屋大学提出 GxVAEs，这是一种深度生成模型，利用 ProfileVAE 和 MolVAE 两个联合变分自编码器，连接分子生成与细胞环境，直接根据基因表达谱生成具有生物活性和类药性质的类苗头分子，并在治疗性分子生成中超越当前最优基线方法。

核心贡献

• GxVAEs 是由 ProfileVAE 和 MolVAE 两个联合变分自编码器构成的深度生成模型，旨在根据基因表达谱生成类苗头分子。

• ProfileVAE 从基因表达谱中提取潜在特征，MolVAE 将这些特征作为条件信号，在疾病特异性细胞背景下生成具有生物学意义的分子。

• 实验和案例研究表明，GxVAEs 优于当前最优基线，生成具有潜在生物活性和类药性质的类苗头分子，并能从患者疾病谱中生成候选治疗分子结构。

引言

Hit 识别旨在从巨大的化学空间中寻找具有所需生物活性的分子，但传统高通量筛选速度慢、成本高且命中率低；而 de novo 生成式 AI 虽可创建分子，却往往优化化学性质而不考虑细胞疾病背景。基因表达组学和其他组学数据能够捕获与疾病相关的细胞响应，但高质量组学数据有限，整合这类数据复杂，且早期类苗头生成方法生成的分子存在有效性低、配体靶标关联弱或仅部分利用表达谱等问题。该研究利用 ProfileVAE 和 MolVAE 两个联合变分自编码器，从基因表达谱中提取特征并将其作为条件，生成类苗头分子，从而将分子生成与疾病特异性生物背景连接起来，并优于先前基线。

数据集

• 该研究基于三类基因表达谱构建评估数据，用于测试 GxVAEs：

  • 化学诱导谱：取自 LINCS L1000 数据库，化学扰动由 77 个人类细胞系的表达谱表示；论文聚焦经 13,755 个分子处理的 MCF7 细胞系。
  • 靶点扰动谱：取自 LINCS 数据库，表示相同 77 个人类细胞系中靶蛋白的基因敲低或过表达。
  • 疾病特异性谱：取自 CREEDS 数据库，使用包含 14,804 个基因的表达谱表示疾病；示例包括胃癌、特应性皮炎和阿尔茨海默病。

• 关键数据集细节：

  • 化学子集规模：13,755 个 MCF7 扰动谱。
  • 靶点子集筛选：为便于公平比较，沿用先前研究使用的同一靶蛋白集，包括 AKT1、AKT2、AURKB、CTSK、EGFR、HDAC1、MTOR、PIK3CA、SMAD3 和 TP53。
  • 疾病子集构建：将多位患者的基因表达谱取平均，形成每个疾病的单一表达谱。

• 模式与表示：

  • 每个样本表示为基因表达谱，本质上是对所测基因构成的向量。
  • 化学扰动数据将表达谱与化合物处理相关联，而靶点扰动数据将表达谱与特定治疗蛋白的遗传扰动相关联。
  • 疾病谱将患者层面的表达信号聚合为疾病层面的表达谱。

• 该研究如何使用数据：

  • 三类表达谱用于在化学、遗传和疾病扰动场景中验证所提出的 GxVAEs。
  • 靶点扰动子集按已知癌症相关蛋白进行筛选，以与先前方法对齐。
  • 论文未报告详细的训练/验证/测试划分，因此所述数据集主要作为模型评估的基准输入。

方法

该研究采用名为 GxVAEs 的两阶段联合 VAE 架构。该系统连接基因表达表示模块与分子生成模块。ProfileVAE 作为特征提取器，将高维基因表达谱压缩为紧凑潜在向量。随后，MolVAE 将这些潜在向量作为条件来生成分子字符串。参见框架图。

ProfileVAE 在基因表达谱上训练。包含 $K$K 个基因的表达谱表示为 $\boldsymbol X = [\boldsymbol x_1, \boldsymbol x_2, \ldots, \boldsymbol x_K]$X=[x1​,x2​,…,xK​]，其中 $\boldsymbol x_k$xk​ 表示第 $k$k 个基因的表达值。编码器将 $\boldsymbol X$X 映射为潜变量 $\boldsymbol C$C，解码器从 $\boldsymbol C$C 重建 $\boldsymbol X$X。预期目标为最大化该表达谱的边缘似然：

$$\max_{\boldsymbol \theta, \boldsymbol \phi} \mathbb{E}_{q_{\boldsymbol \theta}(\boldsymbol C \mid \boldsymbol X)}[\log p_{\boldsymbol \phi}(\boldsymbol X \mid \boldsymbol C)].$$θ,ϕmax​Eqθ​(C∣X)​[logpϕ​(X∣C)].

相应的变分损失结合重建项与正则化项：

$$\mathcal{L}_G(\boldsymbol \theta, \boldsymbol \phi) = \mathbb{E}_{q_{\boldsymbol \theta}(\boldsymbol C \mid \boldsymbol X)} [\log p_{\boldsymbol \phi}(\boldsymbol X \mid \boldsymbol C)] - \beta D_{KL} \left( q_{\boldsymbol \theta}(\boldsymbol C \mid \boldsymbol X) \,\|\, p_{\boldsymbol \phi}(\boldsymbol C) \right).$$LG​(θ,ϕ)=Eqθ​(C∣X)​[logpϕ​(X∣C)]−βDKL​(qθ​(C∣X)∥pϕ​(C)).

这里 $\beta$β 控制 KL 散度项的权重。推理阶段，使用重参数化技巧采样潜在向量：

$$\boldsymbol C = \boldsymbol \mu + \boldsymbol \sigma \boldsymbol \epsilon, \quad \boldsymbol \epsilon \sim \mathcal{N}(\boldsymbol 0, \boldsymbol I),$$C=μ+σϵ,ϵ∼N(0,I),

其中 $\boldsymbol \mu$μ 和 $\boldsymbol \sigma$σ 是潜在高斯分布预测的均值和标准差。

MolVAE 生成以 SMILES 字符串表示的分子。设 $\boldsymbol S = [s_1, s_2, \ldots, s_T]$S=[s1​,s2​,…,sT​] 表示长度为 $T$T 的 SMILES 序列。解码器将分子建模为以分子潜变量 $\boldsymbol Z$Z 和基因表达特征 $\boldsymbol C$C 为条件的自回归序列：

$$p_{\varphi}(\boldsymbol S \mid \boldsymbol Z) = \prod_{t=1}^{T} p_{\varphi}(s_t \mid s_{1:t-1}, \boldsymbol Z, \boldsymbol C).$$pφ​(S∣Z)=t=1∏T​pφ​(st​∣s1:t−1​,Z,C).

MolVAE 优化分子重建的变分下界：

$$\mathcal{L}_S(\varphi, \psi) = \mathbb{E}_{q_{\psi}(\boldsymbol Z \mid \boldsymbol S)} [\log p_{\varphi}(\boldsymbol S \mid \boldsymbol Z, \boldsymbol C)] - D_{KL} \left( q_{\psi}(\boldsymbol Z \mid \boldsymbol S) \,\|\, p_{\varphi}(\boldsymbol Z) \right).$$LS​(φ,ψ)=Eqψ​(Z∣S)​[logpφ​(S∣Z,C)]−DKL​(qψ​(Z∣S)∥pφ​(Z)).

分子序列部分使用双向 GRU 结构。训练期间，该研究采用变体 SMILES，即同一分子图的非规范序列化。由于同一分子可从不同起始原子遍历，多个有效 SMILES 字符串可表示同一结构。这种训练目标多样性有助于鼓励生成多样化分子。

MolVAE 训练采用教师强制。在每个解码步骤，模型接收真实前缀 $s_{1:t-1}$s1:t−1​，而不依赖模型自身先前输出。这会减少误差累积，稳定学习并加速收敛。

完整工作流遵循分阶段流水线。首先训练 ProfileVAE，并仅保留其编码器。编码器从给定表达谱中提取基因表达特征 $\boldsymbol C$C。随后，MolVAE 以 $\boldsymbol C$C 为条件，并使用对应 SMILES 序列作为目标进行训练。MolVAE 训练完成后，仅保留其解码器。最终生成模型将 ProfileVAE 编码器与 MolVAE 解码器组合。推理时，未知基因表达谱经 ProfileVAE 编码器得到 $\boldsymbol C$C，MolVAE 解码器在该特征向量条件下生成分子字符串。

实验

实验使用来自 LINCS 和 CREEDS 的化学诱导、靶点扰动和疾病特异性基因表达谱，以评估 GxVAEs 的分子生成能力。表达谱重建和分子生成测试表明，ProfileVAE 保留了生物表达模式，MolVAE 生成有效且化学上合理的化合物。额外的靶蛋白配体生成和疾病逆转案例研究表明，与基线模型相比，GxVAEs 能够生成具有较强结构相似性和治疗相关性的类苗头治疗候选分子。

GxVAEs 生成的分子在 SMILES 长度和分子量分布上与验证集高度匹配，平均长度和分子量基本一致，最大长度略高。QED 分数与验证分子保持相当，支持模型在生成有效候选物的同时保留关键化学性质分布的结论。生成的 SMILES 具有与验证集几乎相同的平均长度和最小长度，平均分子量也几乎相同。生成的 SMILES 最大长度略高于验证集。QED 分数略低但分布相似，表明化学质量合理。

在所报告的靶蛋白上，GxVAEs 生成的有效分子数量显著多于 TRIOMPHE，同时生成的候选物具有更高唯一性。两种方法的新颖性都很高，尽管 GxVAEs 并非在每种情况下都超过基线，但整体仍具竞争力。这些结果说明，GxVAEs 可以利用基因表达谱生成更可用、更多样化的类配体候选物。GxVAEs 在评估靶标上显著高于 TRIOMPHE 的有效性。GxVAEs 在生成分子中提升唯一性，同时保持较强多样性。两种方法的新颖性都保持高位，GxVAEs 在多数情况下与基线持平或接近。

该比较展示了 ExpressionGAN、TRIOMPHE 和 GxVAEs 在多个蛋白靶标上生成的类配体分子的 Tanimoto 系数。GxVAEs 在多数列出的靶标上取得最高分数，在 AKT1 和 EGFR 上提升尤为明显，但其中一个靶标 MTOR 的 GxVAEs 分数较低。这些模式支持如下结论：与基线相比，GxVAEs 常能生成与已知配体具有更强结构相似性的候选分子。与两个基线相比，GxVAEs 在多数列出的蛋白靶标上产生更高的 Tanimoto 系数。所提出模型在 AKT1 和 EGFR 上显示出特别强的提升。性能并非在所有靶标上均匀，MTOR 的 GxVAEs 分数低于 TRIOMPHE。

该比较聚焦于在多个治疗靶标上针对已知配体生成的类苗头分子，具体展示结构相似度最高的情况。在所示靶标示例中，GxVAEs 生成的分子比 ExpressionGAN 和 TRIOMPHE 基线更接近相应已知配体。这表明在比较靶标上，类配体结构特征的保留更一致。图中显示，与两个基线生成的分子相比，GxVAEs 分子在结构上更接近已知配体。比较涵盖多个治疗靶标，包括 AKT1、AKT2、EGFR 和 MTOR。突出展示的是每个对应已知配体的最高相似度分子。

实验将 GxVAE 生成分子与验证集及基线 ExpressionGAN 和 TRIOMPHE 在多个蛋白靶标上进行评估。GxVAE 输出保留了真实的化学分布，包括 SMILES 长度、分子量和 QED 质量，同时产生数量明显更多、唯一性更高且具有高新颖性的分子。比较性 Tanimoto 分析表明，与基线相比，GxVAEs 常生成与已知配体具有更强结构相似性的类配体候选物，尤其在 AKT1 和 EGFR 上，尽管并非在每个靶标上都始终最高。