CoTox：基于思维链的分子毒性推理与预测

药物毒性仍是药物研发中的重大挑战。近年来，机器学习模型在体外毒性预测方面取得了进展，但其对标注数据的依赖以及可解释性不足，限制了其应用范围，尤其难以捕捉由复杂生物机制驱动的器官特异性毒性。大型语言模型（LLMs）通过逐步推理和文本数据的整合，提供了一种有前景的替代方案，但以往的方法缺乏生物背景信息和透明的推理逻辑。为解决这一问题，我们提出CoTox——一种新型框架，将大型语言模型与思维链（Chain-of-Thought, CoT）推理相结合，用于多毒性预测。CoTox融合化学结构数据、生物通路信息及基因本体（Gene Ontology, GO）术语，通过逐步推理生成可解释的毒性预测结果。基于GPT-4o的实验表明，CoTox在性能上优于传统机器学习与深度学习模型。我们进一步评估了CoTox在多种大型语言模型上的表现，以确定其最适用的场景。此外，我们发现采用IUPAC命名法表示化学结构，相较于SMILES编码，更易于被LLMs理解，从而显著提升模型的推理能力并改善预测性能。为验证其在药物研发中的实际应用价值，我们模拟了药物对相关细胞类型的处理过程，并将所得生物学背景信息整合进CoTox框架。该方法使CoTox能够生成与生理响应一致的毒性预测结果，案例研究已证实其有效性。这一成果凸显了基于大型语言模型的框架在提升预测可解释性、支持早期药物安全性评估方面的巨大潜力。本研究使用的代码与提示模板已开源，地址为：https://github.com/dmis-lab/CoTox。