Lianghong Chen Dongkyu Eugene Kim Mike Domaratzki Pingzhao Hu

الملخص

يظل تصميم جزيئات ثلاثية الأبعاد جديدة (de novo) ذات خصائص مرغوبة تحديًا أساسيًا في مجال اكتشاف الأدوية وهندسة الجزيئات. وعلى الرغم من أن نماذج التشتت (diffusion models) أظهرت قدرات مميزة في إنتاج هياكل جزيئية ثلاثية الأبعاد عالية الجودة، إلا أنها غالبًا ما تواجه صعوبات في التحكم الفعّال في قيود متعددة الأهداف المعقدة التي تُعدّ حاسمة للتطبيقات الواقعية. في هذه الدراسة، نقترح إطارًا تعليميًا بالاعتماد على التعلم المعزز (Reinforcement Learning) يراعي مستوى عدم اليقين، بهدف توجيه عملية تحسين نماذج التشتت الجزيئية ثلاثية الأبعاد نحو تحقيق عدة أهداف للخصائص مع تعزيز الجودة الشاملة للجزيئات الناتجة. تعتمد طريقة عملنا على استخدام نماذج بديلة (surrogate models) قادرة على تقدير عدم اليقين التنبؤي، لتغيير ديناميكي لوظائف المكافأة، مما يسهل تحقيق التوازن بين عدة أهداف تحسينية. وقد قمنا بتقييم إطارنا بشكل شامل على ثلاث مجموعات بيانات معيارية، وباستخدام عدة هياكل لنماذج التشتت، حيث أظهر الأداء تفوقًا مستمرًا على النماذج الأساسية من حيث جودة الجزيئات وتحقيق الأهداف الخاصة بالخصائص. علاوةً على ذلك، أشارت نتائج محاكاة الديناميكا الجزيئية (Molecular Dynamics) وتحليل التقييم الدوائي (ADMET) للمرشحين الأعلى تصنيعًا إلى سلوك مشابه للعقاقير، وثبات في الارتباط، مماثل لعوامل تثبيط مستقبلات عامل نمو البشرة (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR). تُظهر نتائجنا الإمكانات القوية للنماذج التوليدية الموجهة بالتعلم المعزز والمتسلسلة ثلاثية الأبعاد في دفع عجلة التصميم الجزيئي الآلي.