AI、標的タンパク質を認識・切断する分子はさみを設計

ワシントン大学のデイビッド・ベイカー博士のチームは、人工知能を組み合わせて目的のタンパク質配列を認識し切断する機能性プロテアーゼを一から設計し、実験で動作を確認した。研究成果は2026年にネイチャー誌で報告された。プロテアーゼはタンパク質を分解する酵素で医療や産業に使うが、必要な配列を正確に見極め、効率よく切る機能を設計するのは難しい。 チームはまずRFdiffusion2の改良版で3次元形状と骨格を決め、プロテインMPNN関連の手法で酵素と基質のアミノ酸配列を選んだ。次にアルファフォールド3で最終構造を予測して設計との一致を確認した。その後、大腸菌で酵素と標的配列、蛍光標識をつないだ連結体を作り、標的が切れて標識が解放されるかを調べた。 検証では、システインプロテアーゼは69候補中13候補、亜鉛プロテアーゼは135候補中約36%が目的のペプチドを切断した。有望候補をさらに最適化した結果、最も良い亜鉛プロテアーゼでは切断速度が約30倍に上がり、システインプロテアーゼでは狙った位置を正確に切断するものも得た。一部の設計は、筋萎縮性側索硬化症や一部の認知症で異常にたまるTDP-43、アルツハイマー病関連のアミロイドベータ、全身性アミロイドーシス関連の血清アミロイドAなどの断片を切ることもできた。 今回の成果は、人工知能による新規酵素設計が単純な反応モデルを超え、実用的な分子はさみの設計へ進んだことを示す。一方で臨床試験は未実施で、安全性、生体内での安定性、投与方法、標的以外への影響などを確認する必要がある。研究チームは、特定の標的部位を選ぶ選択的プロテアーゼの設計が、医療、バイオテクノロジー、産業化学に幅広い影響を与える可能性があると指摘する。