ノースイースタン大学の研究チームが、致命的な遺伝性代謝疾患「オルニチン回転カルバミルーゼ（OTC）欠損症」の分子メカニズムを解明した。OTC欠損症は、体内でたんぱく質の分解によって生じるアンモニアを排出できない遺伝子異常で、脳や肝臓へのダメージを引き起こし、場合によっては死亡に至る。研究を主導した化学・化学生物学の教授、メリー・ジョー・オンドレチェン氏とペニー・ビューニング氏らは、独自開発の機械学習ツール「POOL（Partial Order Optimum Likelihood）」を用いて、OTC遺伝子に見られる486種類の変異のうち、特に病気を引き起こす可能性のある18種類を詳細に分析した。 この研究では、アンモニアを尿中に排出するための化学反応を促進するOTC酵素の働きに影響を与える変異のメカニズムを、実験室での試験と機械学習の組み合わせで解明。特に、アミノ酸の電荷変化に関わる「μ4」という指標を導入し、変異が酵素の機能に与える影響を高精度に予測した。結果として、18の変異のうち17つが酵素の働きを阻害することが確認され、その多くは試験管内では正常に機能していたが、生細胞内では機能不全を示した。これは、単に酵素の反応速度に影響を与えるだけでなく、細胞内環境が変異の病的影響に深く関与している可能性を示唆している。 現在の治療は低たんぱく食、アンモニア除去薬、重症例では肝臓移植に限られるが、本研究は、変異の性質に応じた個別化医療の基盤を築く。オンドレチェン氏は「変異がなぜ病気を引き起こすのかを理解できれば、その働きを補う薬（小分子）の開発が可能になる」と述べている。今後の課題は、酵素の反応を直接阻害しない変異が、なぜ病気を引き起こすのかを解明すること。これは、酵素の発現量や他のタンパク質との相互作用など、複数の要因が関与している可能性を示しており、研究チームはそのメカニズムの解明に取り組んでいる。 この成果は、ACS Chemical Biologyに掲載され、遺伝子変異と疾患の関係を予測する新しいアプローチの有効性を示している。