FIRE révèle des régulations géniques non dictées par l'ADN

Des chercheurs de l'University of Utah Health ont développé FIRE, un outil qui associe apprentissage automatique et séquençage avancé de l'ADN pour analyser la régulation différentielle des gènes entre les chromosomes hérités de la mère et du père. Publiée dans la revue Cell, cette étude vise à identifier les régions du génome essentielles au contrôle de l'expression génétique, notamment celles qui peuvent expliquer certaines maladies héréditaires. Nous héritons presque tous de deux copies de chaque gène, une de chaque parent, mais ces copies ne sont pas toujours activées ou désactivées de la même manière. Ces différences de régulation peuvent être liées à des variations de la séquence d'ADN, mais elles restent difficiles à détecter et à interpréter. Selon Mitchell R. Vollger, co-auteur de l'étude, seulement 1 % à 2 % du génome codent des protéines, tandis que les régions restantes, longtemps considérées comme peu informatives, contiennent les mécanismes qui activent ou désactivent les gènes. FIRE repose sur une technique qui met en évidence les régions d'ADN physiquement accessibles, puis sur un séquençage de longues molécules permettant de déterminer si l'information provient du chromosome maternel ou paternel. Un modèle d'apprentissage automatique évalue ensuite des milliards de régions pour estimer celles qui jouent réellement un rôle dans la régulation génétique, là où une analyse humaine serait impossible à grande échelle. Les chercheurs ont utilisé cet outil pour étudier une variation génétique associée à la maladie cœliaque. Ils montrent qu'elle se situe dans une région de régulation proche d'un gène immunitaire également lié à cette maladie. La modification d'une seule lettre d'ADN suffit à changer l'ouverture de cette région régulatrice, ce qui suggère qu'il s'agit bien de la variante responsable, parmi des milliers d'autres nearby. L'étude révèle aussi un résultat inattendu : environ 40 % des différences de régulation observées entre les copies maternelle et paternelle ne correspondent à aucune différence génétique à cet endroit du génome. Cela indique que la régulation des gènes peut varier sans être déterminée par la seule séquence d'ADN, et que certaines de ces différences peuvent être transmises lors des divisions cellulaires. FIRE permet également d'identifier des dizaines de milliers de régions génomiques précédemment négligées, souvent enrichies en variations associées à des maladies humaines. À terme, les auteurs espèrent utiliser ces résultats pour relier plus directement les variantes génétiques à leur effet biologique, afin de concevoir des thérapies capables de corriger les interruptions génétiques responsables de maladies rares ou de réduire les risques de maladies fréquentes.