Une équipe dirigée par Min Zhang et Dabao Zhang de l’École Joe C. Wen de santé publique et de population de l’Université de Californie à Irvine a élaboré les cartes les plus complètes à ce jour des interactions génétiques directes au sein des cellules cérébrales affectées par la maladie d’Alzheimer. Contrairement aux approches traditionnelles qui se contentent d’identifier des corrélations entre gènes, ces cartes révèlent quels gènes agissent réellement comme des contrôleurs dans différentes catégories de cellules cérébrales. Pour y parvenir, les chercheurs ont conçu une plateforme d’apprentissage automatique baptisée SIGNET. Contrairement aux outils classiques, SIGNET permet d’identifier des relations de causalité réelles entre gènes, en tenant compte de la complexité des réseaux génétiques, notamment des boucles de rétroaction. Cette méthode a permis de dévoiler des voies biologiques clés impliquées dans la perte de mémoire et la dégénérescence progressive du tissu cérébral. Les résultats ont été publiés dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, et mettent en lumière de nouveaux gènes candidats pouvant devenir des cibles prometteuses pour de futures thérapies. Le projet a été partiellement financé par l’Institut national sur le vieillissement et l’Institut national du cancer. Comprendre la régulation génétique est crucial dans la maladie d’Alzheimer, qui est la première cause de démence aux États-Unis et devrait toucher près de 14 millions de personnes d’ici 2060. Bien que des gènes comme APOE et APP soient associés à la maladie, les mécanismes par lesquels ils perturbent le fonctionnement normal du cerveau restent mal compris. « Les différents types de cellules cérébrales ont des rôles distincts dans la maladie, mais leurs interactions au niveau moléculaire étaient encore floues », explique Min Zhang, auteure correspondante et professeure en épidémiologie et biostatistique. « Notre travail fournit des cartes spécifiques aux types cellulaires de la régulation génétique dans le cerveau alzheimerien, passant d’une observation de corrélations à la découverte de mécanismes causaux actifs dans la progression de la maladie. » SIGNET a été développé à partir d’un ensemble de données moléculaires à l’échelle d’une seule cellule provenant de 272 participants issus de deux études longitudinales sur le vieillissement : le Religious Orders Study et le Rush Memory and Aging Project. En combinant séquençage à l’ARN à cellule unique et séquençage du génome entier, SIGNET a permis de construire des réseaux causaux de régulation génétique pour six grandes catégories de cellules cérébrales. Cette approche a permis d’identifier avec précision les gènes qui dirigent l’activité d’autres gènes — une capacité que les méthodes basées sur la corrélation ne peuvent pas garantir. « La plupart des outils ne montrent que les gènes qui varient ensemble, mais ne révèlent pas qui est le véritable moteur des changements », souligne Dabao Zhang, co-auteur correspondant. « Nos méthodes évitent des hypothèses irréalistes, comme l’ignorance des boucles de rétroaction, et exploitent l’information codée dans l’ADN pour identifier des relations causales véritables. » Les chercheurs ont observé une réorganisation génétique massive dans les neurones excitateurs, les cellules nerveuses responsables des signaux d’activation, où près de 6 000 interactions causales ont été révélées. Ils ont également identifié des « gènes centraux » (hub genes), influençant de nombreux autres gènes et probablement jouant un rôle clé dans les dérèglements cérébraux. Des rôles régulateurs inédits ont été découverts pour des gènes bien connus comme APP, qui contrôle fortement d’autres gènes dans les neurones inhibiteurs. Les résultats ont été validés sur un ensemble indépendant de tissus cérébraux humains, renforçant la crédibilité des mécanismes biologiques identifiés. Au-delà de l’Alzheimer, SIGNET pourrait s’appliquer à d’autres maladies complexes comme le cancer, les troubles auto-immuns ou les affections psychiatriques, ouvrant la voie à une compréhension plus profonde des réseaux génétiques sous-jacents aux maladies.