Une équipe de chercheurs a développé un nouvel algorithme d’intelligence artificielle, baptisé NISE, capable de concevoir de novo des protéines capables de se lier spécifiquement à de petites molécules médicamenteuses. Cette approche dite zéro essai, fondée sur des réseaux de neurones, élimine le recours aux criblages expérimentaux à haut débit et accélère considérablement la conception de biooutils thérapeutiques. Le principe de NISE repose sur l’optimisation continue de la cohérence interne entre la séquence d’acides aminés, la structure tridimensionnelle de la protéine et la position de la molécule cible. À chaque itération, un réseau neuronal spécialisé, LASErMPNN, génère des séquences protéiques probabilistes, tandis que des modèles de prédiction structurale comme RFAA ou Boltz-2 vérifient si la protéine ainsi conçue adopte bien la forme attendue et maintient la molécule en place. Seules les combinaisons les plus stables sont conservées pour l’étape suivante, permettant à l’algorithme de converger vers des configurations hautement compatibles sans recourir à des fonctions d’énergie empiriques traditionnellement utilisées en modélisation moléculaire. Cette méthodologie a été appliquée avec succès à deux principes actifs de taille clinique : lexatecan, un agent anticancéreux, et l’apixaban, un anticoagulant. Pour lexatecan, l’algorithme a produit la protéine EPIC, dotée d’une affinité initiale de 120 nanomolaire. Grâce à une étape de vérification neurale suggérant des substitutions d’acides aminés ciblées, cette affinité a été portée à 1,2 nanomolaire, un niveau proche de celui des protéines naturelles. En enveloppant le noyau lactone labile du médicament, EPIC le protège de l’hydrolyse plasmatique, maintenant plus de 99 pour cent de la forme active du principe actif pendant plus de 50 heures en milieu physiologique. Pour l’apixaban, NISE a généré APEX, une protéine lieuse atteignant 80 picomolaires de dissociation, rivalisant avec sa cible biologique native tout en étant trois fois plus petit. Comparée aux méthodes de conception assistée par ordinateur existantes, comme COMBS ou les combinaisons LigandMPNN-Rosetta, NISE affiche un taux de réussite supérieur de trois ordres de grandeur et produit des liaisons nettement plus fortes. L’absence de criblage aléatoire et le recours exclusif à des probabilités apprises à partir de structures cristallines connues permettent d’éviter les pièges de sur-empilement atomique et d’obtenir des poches de liaison parfaitement complémentaires à la molécule visée. Cette avancée marque un tournant dans la bio-ingénierie computationnelle. En démontrant que des réseaux génératifs peuvent modéliser avec précision la reconnaissance moléculaire sans données expérimentales préalables, NISE ouvre la voie à la création rapide d’agents de délivrance de médicaments, de capteurs biologiques et d’antidotes personnalisés. À mesure que les modèles de prédiction structurale s’amélioreront, l’algorithme pourrait être étendu à l’ensemble du paysage pharmaceutique, transformant la conception de protéines en un processus aussi fiable que la programmation informatique.