Des chercheurs du centre de recherche pédiatrique St. Jude Children's Research Hospital ont développé une approche novatrice combinant intelligence artificielle et données génétiques pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre le cancer. Publiée dans la revue Science Advances, cette étude vise à réduire le taux d'échec des essais cliniques en détectant précocement les risques de toxicité, un problème majeur qui élimine entre 85 % et 97 % des candidats-médicaments au stade de la phase 1. Samuel Brady, Ph.D., auteur principal de l'étude, a souligné que la priorisation historique de l'efficacité sans prendre en compte la toxicité dès le départ conduit à des développements coûteux et souvent infructueux. Pour contourner ce défi, l'équipe a mis en place une méthode de criblage multicritère. Ils ont d'abord analysé le portail Dependency Map, une base de données recensant les gènes essentiels à la survie des cellules cancéreuses, puis ont filtré les résultats pour ne conserver que les 346 cibles les plus similaires aux thérapies ciblées approuvées par la FDA. Ensuite, ils ont utilisé l'intelligence artificielle pour examiner la littérature scientifique et identifier les personnes dont la perte naturelle de ces gènes entraînait des perturbations minimes ou inexistantes dans leur vie quotidienne. Cette étape cruciale a permis d'exclure les gènes essentiels aux tissus sains, réduisant la liste à seulement 25 candidats prometteurs. Parmi ces candidats, la protéine IRS4 s'est distinguée comme une cible particulièrement prometteuse. Les recherches montrent que l'IRS4 est rarement exprimée dans les tissus adultes sains et que les individus dépourvus de ce gène sont généralement en bonne santé, ne présentant que des effets thyroïdiens mineurs et gérables. En revanche, de nombreux types de tumeurs, tant chez l'enfant que chez l'adulte, en dépendent fortement. Lorsque les chercheurs ont supprimé ou dégradé l'IRS4 dans des cellules cancéreuses, la croissance tumorale s'est arrêtée. Cette caractéristique, où la protéine agit comme un interrupteur essentiel uniquement pour les cellules malignes, offre un indice thérapeutique élevé, suggérant que cibler l'IRS4 serait efficace tout en limitant considérablement les effets secondaires toxiques. Cette cible potentiellement nouvelle ouvre la voie à plusieurs types de cancer, y compris les tumeurs rhabdoïdes malignes pédiatriques, les ostéosarcomes et certaines tumeurs cérébrales chez l'enfant, ainsi que les cancers du sein, du poumon, de l'utérus et de l'estomac chez l'adulte. De plus, la région de la protéine IRS4 comportant une poche de liaison pour un médicament n'est pas nécessaire à ses effets pro-cancéreux, ce qui suggère que des stratégies de dégradation protéique pourraient être développées. L'importance de cette découverte dépasse la simple identification d'une nouvelle cible ; elle établit un nouveau paradigme pour la découverte de médicaments. En intégrant la prédiction de la toxicité dès les toutes premières phases de la recherche, il est possible de se concentrer sur des cibles sûres avant même d'engager des essais cliniques coûteux. Pour les cancers pédiatriques, où les traitements actuels peuvent entraîner des problèmes de santé chroniques décennies après la guérison, cette approche est cruciale. L'objectif final n'est pas seulement de guérir le cancer, mais d'assurer que les patients puissent mener des vies pleines et en bonne santé après leur traitement, en éliminant les séquelles liées à la toxicité des médicaments.