L'IA découvre des colles moléculaires contre les cancers

Une équipe de la Baylor College of Medicine, dirigée par les professeurs Jin Wang et Hanfeng Lin, a mis au point une méthode combinant intelligence artificielle et protéomique à haut débit pour accélérer la découverte de molécules appelées colles moléculaires. Publiée dans la revue Nature Communications, cette approche vise à éliminer complètement des protéines nocives, plutôt que de se contenter de les inhiber, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les cancers du sang et les maladies auto-immunes. Les chercheurs ont ciblé la protéine VAV1, un régulateur clé de l'activation des lymphocytes T, dont le dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs pathologies immunitaires et cancéreuses. Pour identifier les composés capables de la dégrader, ils ont criblé une banque de molécules en utilisant la protéomique DIA, une technologie permettant d'analyser simultanément des milliers de protéines. Cette analyse a révélé des composés, dont le NGT-201-12, qui réduisent spécifiquement les niveaux de VAV1 tout en épargnant la majorité des autres protéines cellulaires. La découverte du mécanisme d'action a bénéficié d'un outil informatique nommé GluePlex. En s'appuyant sur l'intelligence artificielle et la modélisation structurale, cette plateforme a prédit sans données expérimentales préalables comment la colle moléculaire recrute la protéine cereblon pour former un complexe avec VAV1. Le modèle a identifié une région précise de VAV1, le domaine SH3-2, comme étant essentielle à la dégradation. Cette prédiction a été validée par des expériences de laboratoire, qui ont localisé une boucle superficielle agissant comme un signal de dégradation spécifique. Cette découverte élargit les connaissances actuelles sur le fonctionnement des colles moléculaires, montrant que la cereblon peut reconnaître des structures différentes du motif G-loop traditionnel. Après la compréhension du mécanisme, l'équipe a optimisé les composés par synthèse chimique. L'ajout d'atomes de chlore a réduit la flexibilité des molécules, augmentant ainsi leur efficacité. Le dérivé NGT-201-18 a montré une puissance nettement supérieure et une stabilité accrue du complexe de dégradation. Testé sur des lymphocytes T humains primaires, ce composé a effectivement réduit les niveaux de VAV1 et inhibé l'activation des cellules immunitaires, confirmant son impact biologique dans un contexte pertinent. Cette recherche souligne également l'importance d'une surveillance protéomique complète. Si VAV1 est la cible principale, certains composés ont également dégradé une autre protéine, LIMD1, rappelant la nécessité d'évaluer les effets hors cible dès les premières phases du développement pharmaceutique. En intégrant l'IA, la modélisation structurale et la protéomique dès le stade initial, cette approche réduit considérablement le temps nécessaire à la découverte de médicaments. Elle pourrait ainsi accélérer le développement de thérapies ciblées pour des maladies immunitaires et des cancers actuellement mal traités, en démontrant que l'effondrement complet de protéines spécifiques constitue une stratégie prometteuse et viable.