Nous présentons BoltzGen, un modèle génératif à tous les atomes pour concevoir des protéines et peptides dans toutes les modalités afin de se lier à une large gamme de cibles biomoléculaires. BoltzGen intègre des capacités avancées de raisonnement structuré sur les interactions entre cible et ligand dans son processus de conception générative. Cela est réalisé en unifiant la conception et la prédiction de structure, aboutissant à un modèle unique qui atteint également des performances de repliement de pointe. Le processus de génération de BoltzGen peut être contrôlé à l’aide d’un langage de spécification de conception flexible, prenant en compte les liaisons covalentes, les contraintes structurales, les sites de liaison, et bien d’autres paramètres. Nous validons expérimentalement ces capacités dans huit campagnes distinctes en laboratoire, couvrant 26 cibles différentes, avec des lectures fonctionnelles et d’affinité. Ces expériences englobent des modalités de liants allant des nanobodies aux peptides à ponts disulfure, ainsi que des cibles variées allant des protéines désordonnées aux petites molécules. Par exemple, nous testons 15 conceptions de nanobodies et de protéines liantes contre chacune des neuf nouvelles cibles présentant une faible similarité avec toute protéine dont la structure liée est connue. Pour les deux modalités de liants, cela permet d’obtenir des liants nanomolaires pour 66 % des cibles. Nous mettons à disposition les poids du modèle, les données et les outils d’inférence.