Nous présentons JAM-2, un système généraliste de conception de novo de protéines, qui, pour la première fois, permet d’obtenir des anticorps VHH-Fc et des anticorps monoclonaux (mAb) entièrement longs présentant des affinités de type médicamenteux et une bonne développabilité, tout en atteignant des taux de succès à deux chiffres avec une largeur inédite en termes de cibles et d’épitopes. Sur 16 cibles non vues auparavant, JAM-2 a produit des agents de liaison pour 100 % d’entre elles, avec des taux moyens de succès de 39 % (VHH-Fc) et 18 % (mAb). En utilisant uniquement 45 conceptions par format, JAM-2 a permis d’obtenir des agents de liaison dans la plage du picomolaire ou à une dizaine de nanomolaire sur la moitié de ces cibles. Sur une autre série de 10 cibles, chacune comportant 20 épitopes spécifiés par l’utilisateur, JAM-2 a généré des liaisons VHH-Fc pour 30 à 70 % des épitopes sur la moitié des cibles. De manière remarquable, JAM-2 a également produit directement des anticorps capables de se lier aux récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), CXCR4 et CXCR7, dans leur contexte cellulaire natif, avec des taux de succès respectifs de 11,7 % et 3,8 %, les meilleures conceptions atteignant des affinités dans la plage du nanomolaire à un chiffre. L’analyse de développabilité réalisée sur des centaines de conceptions de novo — la plus grande base de données de développabilité jamais compilée pour des biologiques conçus par calcul — a montré que plus de la moitié des molécules satisfaisaient les critères fondamentaux de l’industrie, tandis que de nombreuses meilleures conceptions présentaient des profils de candidat médicamenteux de haute qualité, susceptibles de ne nécessiter aucune optimisation supplémentaire. Ces résultats positionnent JAM-2 comme le système le plus avancé actuellement disponible pour la conception de novo d’anticorps, et le premier prêt à être utilisé en première ligne dans les processus de découverte de médicaments, égalant ou dépassant les approches traditionnelles de découverte.