Prédire les interactions biomoléculaires est fondamental pour la conception rationnelle de médicaments, mais atteindre une précision expérimentale et une capacité de généralisation à travers un nouveau espace chimique demeure une limitation critique. Bien que les approches fondées sur l’apprentissage profond, telles qu’AlphaFold 3, aient permis des progrès significatifs dans la prédiction des structures, les évaluations comparatives révèlent que des limites persistent concernant la généralisation à des régions non explorées de l’espace moléculaire, l’estimation de l’affinité de liaison et la détection des sites de liaison moléculaire sur des surfaces protéiques auparavant non caractérisées. Dans cet article, nous présentons le Isomorphic Labs Drug Design Engine (IsoDDE), un système computationnel unifié conçu pour surmonter ces limitations. Nous montrons que IsoDDE améliore de plus du double la précision d’AlphaFold 3 sur un benchmark exigeant de généralisation protéine-ligand, réussissant à modéliser des événements complexes hors distribution tels que les ajustements induits (induced fits), tout en identifiant avec précision de nouveaux sites de liaison. Dans le domaine des biologiques, IsoDDE surpasse largement les modèles existants, établissant une nouvelle référence en matière de prédiction des interfaces anticorps-antigènes et de modélisation des boucles CDR-H3. Enfin, pour les petits composés, les prédictions d’affinité d’IsoDDE dépassent celles des méthodes physiques de référence, réduisant ainsi l’écart vers une précision expérimentale sans les coûts computationnels associés aux workflows traditionnels basés sur la physique. Nos résultats démontrent qu’IsoDDE constitue une base évolutif pour la conception de médicaments assistée par l’intelligence artificielle, offrant la fidélité prédictive nécessaire pour explorer de nouveaux systèmes biologiques avec une précision inédite.