Forscher der Northeastern University haben mit Hilfe eines neuartigen maschinellen Lernverfahrens namens Partial Order Optimum Likelihood (POOL) die biochemischen Ursachen einer tödlichen genetischen Erkrankung, der Ornithin-Transkarbamilase-Defizienz (OTC-Defizienz), entschlüsselt. Diese seltene Stoffwechselerkrankung führt dazu, dass der Körper Ammoniak – ein toxisches Abbauprodukt von Proteinen – nicht effizient abbauen kann. Bei einer Ansammlung von Ammoniak im Blut drohen schwere Schäden an Gehirn und Leber, in schweren Fällen sogar der Tod. Die Erkrankung wird durch Mutationen im OTC-Gen verursacht, das den Enzymbaustein Ornithin-Transkarbamilase (OTC) codiert, der im Harnstoffzyklus eine zentrale Rolle bei der Umwandlung von Stickstoff in harmlosen Harnstoff spielt. Die Forschungsgruppe um die Chemie- und Chemiebiologen-Professoren Mary Jo Ondrechen und Penny Beuning kombinierte POOL mit laborbasierten Experimenten, um 18 spezifische Mutationen im OTC-Gen zu analysieren. Dabei zeigte sich, dass das maschinelle Lernmodell mit hoher Genauigkeit vorhersagen konnte, welche Mutationen die Enzymfunktion beeinträchtigen. Besonders aufschlussreich war, dass einige Mutationen in Teströhren funktionsfähig erschienen, in lebenden Zellen aber ihre Aktivität verloren – ein Hinweis auf zelluläre Faktoren, die die Wirkung von Mutationen modulieren. Die Forscher fokussierten sich dabei auf bestimmte Aminosäuren im Enzym, deren elektrische Ladung sich ändern kann und für die Katalyse entscheidend ist. Mit einer neuen Messgröße, μ4, konnten sie quantifizieren, wie stark diese Ladungen mit ihrer Umgebung interagieren und so die Funktionsbeeinträchtigung vorhersagen. POOL konnte in 17 von 18 Fällen korrekt vorhersagen, welche Mutationen das Enzym schädigen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift ACS Chemical Biology veröffentlicht und stellen einen wichtigen Schritt hin zu personalisierten Therapien dar. Aktuell untersuchen die Wissenschaftler, warum bestimmte Mutationen, die die Katalyse nicht direkt beeinträchtigen, dennoch Krankheit verursachen – mögliche Gründe könnten eine verminderte Proteinstabilität, gestörte Protein-Protein-Interaktionen oder eine reduzierte Produktion des Enzyms sein. Die Arbeit wurde maßgeblich durch die engagierte Arbeit von Doktoranden ermöglicht, die die Enzyme herstellten und deren Wirkung molekular charakterisierten. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von maschinellem Lernen und experimenteller Biochemie ein leistungsfähiges Werkzeug für die Erforschung genetischer Erkrankungen ist. Die Forschung wird als bahnbrechend angesehen, da sie nicht nur die Mechanismen von OTC-Defizienz auf molekularer Ebene aufklärt, sondern auch neue Wege für die Entwicklung gezielter Medikamente eröffnet. Experten betonen, dass die Fähigkeit, Mutationen präzise zu klassifizieren, besonders bei seltenen Erkrankungen von entscheidender Bedeutung ist, wo klinische Daten oft begrenzt sind. Die Methode könnte auch auf andere Enzyme und genetische Störungen übertragen werden. Northeastern University ist als führende Institution in der interdisziplinären Forschung an der Schnittstelle von Chemie, Biologie und Informatik bekannt. Die Arbeit unterstreicht das Potenzial von KI-gestützten Ansätzen in der medizinischen Forschung und könnte zukünftig zur frühen Diagnose und gezielten Therapie seltener genetischer Erkrankungen beitragen.