SOUTH SAN FRANCISCO, Kalifornien – Die KI-Pharmazeutikfirma insitro hat Forschungsergebnisse vorgestellt, die zeigen, dass künstliche Intelligenz es ermöglicht, genetische Analysen an Geweben durchzuführen, die bisher aufgrund ihrer anatomischen Verteilung und Funktionsheterogenität schwer zu untersuchen waren. In einer weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) von braunem Fettgewebe (BAT), das mittels Computer Vision aus MRIs quantifiziert wurde, identifizierte insitro genetische Regionen, die mit der Biologie des BAT verbunden sind. Ein zentrales Ziel, BAT-01, wurde anschließend in präklinischen Modellen validiert: Die Hemmung dieses Genes führte bei fettreichen Mäusen zu einer signifikanten Gewichtsreduktion um 15 % innerhalb von vier Wochen, einer 25 %igen Abnahme der Fettmasse und gleichzeitigem Erhalt der Muskelmasse – ohne Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme. Die Wirkung scheint durch eine periphere Mechanik zu erfolgen, die sich von zentral wirkenden Appetitzüglern unterscheidet, die derzeit dominieren. Die Studie wurde von David Lloyd, Ph.D., Senior Vice President für metabolische Erkrankungen und translationale Pharmakologie, auf der Keystone-Symposium für Therapien bei Adipositas vorgestellt. Braunes Fettgewebe spielt eine zunehmend wichtige Rolle für die metabolische Gesundheit, doch bisher war die genetische Regulation in Menschen nur schwer erfassbar, da klassische Messmethoden wie PET-Scans nicht skalierbar sind. „Um menschliche Genetik zu betreiben, braucht man Zehntausende Probanden – doch die Messung von braunem Fett erforderte bisher spezialisierte Verfahren“, sagte Daphne Koller, Gründungsgeschäftsführerin und CEO von insitro. „Durch KI können wir diese Messungen aus allgemein verfügbaren MRIs ableiten und erstmals eine umfassende genetische Analyse des BAT durchführen.“ Mit Hilfe ihrer ClinML™-Plattform entwickelte insitro eine maschinell gelernte BAT-Phänotypen-Messung aus Dixon-MRI-Fett-Signal-Karten des UK Biobank (n=69.598), indem sie die Differenz zwischen Bauch- und supraclavikulärem Fettgehalt nutzte. Vor der GWAS-Phase wurde die biologische Spezifität durch mehrere Validierungen nachgewiesen: Der Phänotyp zeigte saisonale Schwankungen – mit dem stärksten Signal im späten Winter – ein Muster, das bei allgemeinen Fettmaßen fehlte. Phenom-weite Assoziationsanalysen zeigten Korrelationen mit Körperzusammensetzung, Lipidprofil, Glukosehaushalt und Gefäßgesundheit, die mit der bekannten Biologie des BAT übereinstimmen. Ein BAT-Polygenrisikoscore wies kausale Beziehungen zu mehreren kardiovaskulären und metabolischen Merkmalen auf. Die GWAS identifizierte mehrere Gene, die bisher in anderen Adipositas-Studien nicht aufgetaucht waren. Auf Basis dieser genetischen Erkenntnisse nutzte insitro die CellML™-Plattform, um potenzielle Ziele in menschlichen Adipozyten zu testen – mittels Hochdurchsatz-Imaging, Transkriptomanalyse und funktionellen Assays. BAT-01 wurde als Priorität ausgewählt. In Mäusen führte die siRNA-vermittelte Hemmung von BAT-01 zu einer Erhöhung des Ucp1-Gens und einer Senkung des Leptin-Gens in weißem Fettgewebe – Hinweise auf eine Umwandlung in beigeähnliches Fett. „Das ist der Unterschied zwischen KI-gestützter Entdeckung und trial-and-error-Entwicklung“, betonte Lloyd. „Mit skalierbaren menschlichen Phänotypen und genetischer Unterstützung können wir funktionelle Validierungen mit viel größerer Sicherheit durchführen. Diese Ergebnisse deuten auf neue, periphere Wege hin, Fett abzubauen, ohne den Appetit zu unterdrücken – und eröffnen neue Wege für differenzierte Therapien gegen Adipositas.“ insitro untersucht derzeit weitere BAT-assozierte Gene, um eine einzigartige Pipeline für Adipositas und andere kardiovaskuläre Erkrankungen zu entwickeln.