Forschende des Chinesischen Nationalzentrums für Bioinformatik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften haben einen künstlichen Intelligenz-basierten Rahmen zur präzisen Vorhersage des RNA-Splicings und der Isoformen-Nutzung entwickelt. Die Studie wurde am 19. Mai in Nature Computational Science veröffentlicht und von Professor Gao Yuan geleitet. Das neue Modell trägt den Namen HELIX, was für Hierarchical Explainable LSTM for Isoform eXpression steht. RNA dient als Übersetzer der genetischen Information von der DNA in Proteine, die als Enzyme, Strukturkomponenten oder Regulatoren fungieren. Ein einzelnes Gen kann jedoch nicht nur eine einzige RNA-Variante produzieren. Durch den Prozess des RNA-Splicings, bei dem nicht-codierende Bereiche entfernt und codierende Segmente neu kombiniert werden, entstehen zahlreiche unterschiedliche Isoformen. Diese alternative Spaltung der Vorläufer-mRNA erhöht die Komplexität des menschlichen Transkriptoms erheblich. Veränderungen in der Nutzung dieser Isoformen spiegeln dynamische Zustände der Zelle wider, während eine Dysregulation eng mit schweren Erkrankungen wie Krebs verbunden ist. Bisher war die genaue Charakterisierung und Vorhersage dieser Vorgänge schwierig, da sie durch zahlreiche Faktoren wie regulatorische Elemente, RNA-bindende Proteine und das zelluläre Mikromilieu gesteuert werden. HELIX überwindet diese Herausforderungen durch eine zweischichtige Deep-Learning-Architektur. Das System integriert Informationen aus der DNA-Sequenz mitExpressionsprofilen von 1.499 verschiedenen RNA-bindenden Proteinen. Anschließend nutzt es Long Short-Term Memory (LSTM)-Netzwerke, um komplexe Abhängigkeiten und Wettbewerbsbeziehungen zwischen verschiedenen Splice-Stellen effektiv zu erfassen. Das Modell wurde mit großen Datensätzen trainiert, die sowohl kurze als auch lange Sequenzierungsdaten von 30 verschiedenen menschlichen Gewebearten umfassen. Die Ergebnisse zeigen, dass HELIX herkömmliche Methoden sowohl bei der Vorhersage der Splice-Stärke als auch bei der Gesamtvorhersage der Isoformen-Nutzung deutlich übertrifft. In Studien zu Krebserkrankungen bewies das System seine Fähigkeit, abnormales RNA-Splicing und veränderte Isoformen zu entschlüsseln. Anhand großer Datensätze von Darmkrebs-Patienten identifizierte das Team weit verbreitete Dysregulationen, die stark mit genetischen Mutationen, der Fehlfunktion von RNA-bindenden Proteinen und klinischen Patientendaten korrelieren. Dies deutet darauf hin, dass Splice-Anomalien als wichtige molekulare Marker für das Verständnis des Tumorwachstums und zur Einordnung von Patienten genutzt werden können. Zusätzlich entwickelte das Forschungsteam scHELIX, eine Erweiterung des Modells speziell für die Analyse von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten. scHELIX ermöglicht eine hochauflösende Darstellung der Isoformen-Nutzung in verschiedenen Zelltypen und Tumorsubpopulationen. Dies bietet neue Einblicke in die Heterogenität innerhalb von Tumoren und könnte die Forschung zur Tumorevolution sowie die Suche nach neuen therapeutischen Zielen vorantreiben. Insgesamt stellen HELIX und seine Einzelzell-Variante scHELIX ein robustes Werkzeug für das Verständnis der RNA-Splicing-Regulation unter komplexen biologischen Bedingungen dar. Die Arbeit vertieft nicht nur das Wissen über gewebespezifische und krankheitsbezogene Splicing-Mechanismen, sondern liefert auch wertvolle computergestützte Instrumente für die Krebs-Subtypisierung, die Analyse krankmachender Varianten und die Entwicklung personalisierter Medizinansätze.